低剂量纳洛酮作为局麻药佐剂对臂丛神经阻滞镇痛效果的影响：Meta分析

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【论著】

本研究拟采用Meta分析评估低剂量纳洛酮（NAL）作为局麻药佐剂（NL）对臂丛神经阻滞（BPB）镇痛效果的影响。

1 资料与方法

1.1　文献检索策略

计算机检索中英文医学数据库（PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、中国知网、万方医学网、维普资讯），检索时限为建库至2024年10月31日。中文检索式为：“纳洛酮”和“臂丛”和“周围神经阻滞”和（“肌间沟”或“锁骨上”或“腋路”或“锁骨下”）。英文检索式为："naloxone" AND "brachial plexus" AND ("nerve block" OR "perineural" OR "regional" OR "anaesthesia") AND ("interscalene" OR "supraclavicular" OR "axilla" OR "infraclavicular")。

1.2　纳入标准和排除标准

纳入标准： ① 研究对象为上肢手术患者； ② 干预措施分为低剂量NL和单独使用局麻药（LA）两类； ③ 研究类型为随机对照试验（RCT）； ④ 主要结局指标为术后24 h补救镇痛药用量和术后首次使用镇痛药时间，次要结局指标为感觉阻滞起效时间、感觉阻滞持续时间、运动阻滞起效时间、运动阻滞持续时间、术后不良反应发生率。排除标准： ① 缺乏原始数据（综述、荟萃分析、方案、社论、病例报告等）； ② 用于分析的数据不完整； ③ 重复出版； ④ 灰色文献或未发表的数据。

1.3　文献筛选与数据提取

由两位研究者独立进行数据库检索、筛选文献，确定最终进行Meta分析的文献提取数据。提取数据内容包括文献的一般信息（作者、发表年份、研究对象、干预措施和样本量）、方法学特征、干预措施、结局指标。在文献筛选与数据提取过程中若出现差异，与第三位研究者讨论处理。

1.4　文献质量评价

由两位研究者按Cochrane系统评价员手册干预类研究的文献质量评价方法，对纳入的RCT进行偏倚风险评估，出现分歧与第三位研究者讨论处理。评价内容包括随机序列生成、分配隐藏、研究人员和受试者的盲法、结局评估者的盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚等7个领域的偏倚风险。应用R studio软件生成偏倚风险评价百分比图。

1.5　统计学分析

采用R studio软件调用“meta”“metafor”“dmetar”程序包进行Meta分析。连续型资料的效应量采用均数差（MD）或标准均数差（SMD）表示，并报告95%置信区间（CI）。二分类资料的效应量采用比值比（OR）表示，并报告95%CI。报告为中位数（四分位数）的数据需转化为均数±标准差（[x]±s）形式再合并处理。连续型资料采用metagen()函数命令进行数据分析、forest()函数命令生成森林图和drapery()函数命令生成帷幔图。二分类资料采用metabin()函数命令进行数据分析。P<0.05为差异有统计学意义。

采用χ2检验结合I2值分析异质性，I2>50%为异质性明显，则采用随机效应模型分析；反之，选择固定效应模型。根据不同NAL剂量和LA类型进行亚组分析，利用影响分析或亚组分析监测异质性。采用InfluenceAnalysis()函数命令实施影响分析探究异质性来源，生成Baujat图、影响分析诊断图、基于效应量大小的留一图和基于I2值的留一图。当纳入文献≥10篇时进行Egger检验分析发表偏倚。

2 结果

2.1　纳入研究的流程及基本特征

文献检索与筛选流程见图1。

依据既定的文献检索策略，筛选得到中英文文献共148篇。通过查重、初步筛选、全文阅读，最终选取9篇文献（3篇英文、6篇中文）进行Meta分析。研究对象包括623例接受上肢手术的患者。纳入文献的基本特征见表1。

2.2　文献质量评价

纳入研究的偏倚风险评价百分比图见图2。

6项研究指出所采用的随机方法为随机数字表法，3项研究只提及随机；5项研究描述了分配隐藏，剩余4项不清楚；3项研究正确描述对参与者、试验人员及结局评估者的盲法，6项研究描述有疏漏；所有研究无数据不完整和选择性报告风险；在其他偏倚领域，4项研究的风险尚不明确，5项研究的风险较低。

2.3　主要结局指标的Meta分析结果

2.3.1　术后24 h补救镇痛药用量

5项研究评估了术后24 h补救镇痛药用量，因各项研究中该结局指标数据单位不一致，故报告SMD。异质性检验显示存在明显异质性（P<0.01、I2=89%），故应用随机效应模型分析。Meta分析结果：与单独使用LA比较，低剂量NL用于BPB能减少术后24 h补救镇痛药用量（SMD=−1.32，95%CI −2.15~−0.49，P<0.01）。见图3。

以本结局指标为例，实施影响分析探究异质性来源（图4）。

Baujat图显示，Diab等的研究偏离较远，删除该研究可使异质性降低（I2值降至74%），结果不受影响；影响分析诊断图、基于效应量大小的留一图和基于I2值的留一图没有显示出明显的异质性来源文献，反映出该结局指标结果稳健性较好。

对NAL不同剂量进行亚组分析，结果显示：与单独使用LA比较，10 μg NL用于BPB能减少术后24 h补救镇痛药用量（P<0.01），而100 ng NL则差异无统计学意义（P=0.08）。对不同LA种类进行亚组分析，结果显示：与单独使用罗哌卡因（LP）比较，低剂量NAL作为LP佐剂用于BPB能减少术后24 h补救镇痛药用量（P<0.01），而作为布比卡因（BP）佐剂则差异无统计学意义（P=0.08）。见图5。

2.3.2　术后首次使用镇痛药时间

4项研究评估了术后首次使用镇痛药时间，因各项研究中该结局指标数据单位不一致，故报告SMD。异质性检验显示存在明显异质性（P<0.01、I2=94%），故应用随机效应模型分析。Meta分析结果：与单独使用LA比较，低剂量NL用于BPB能延长术后首次使用镇痛药时间（SMD=2.24，95%CI 0.82~3.67，P<0.01）。见图3。

对NAL不同剂量进行亚组分析，结果显示：与单独使用LA比较，10 μg NL用于BPB能延长术后首次使用镇痛药时间（P<0.01）。对不同LA种类进行亚组分析，结果显示：与单独使用LP比较，低剂量NAL作为LP佐剂用于BPB能延长术后首次使用镇痛药时间（P<0.01）。见图5。

2.4　次要结局指标的Meta分析结果

2.4.1　感觉阻滞起效时间

9项研究评估了感觉阻滞起效时间。异质性检验显示存在明显异质性（P<0.01、I2=85%），故应用随机效应模型分析。Meta分析结果：与单独使用LA比较，低剂量NL用于BPB不能缩短感觉阻滞起效时间（MD=0.28，95%CI −0.18~0.74，P=0.23）。见图6。

对NAL不同剂量进行亚组分析，结果显示：与单独使用LA比较，10 μg（P=0.34）或100 ng NL（P=0.48）用于BPB均不能缩短感觉阻滞起效时间。对不同LA种类进行亚组分析，结果显示：与单独使用LP或BP比较，低剂量NAL作为LP（P=0.47）或BP（P=0.65）佐剂用于BPB均不能缩短感觉阻滞起效时间。见图7。

2.4.2　运动阻滞起效时间

9项研究评估了运动阻滞起效时间。异质性检验显示存在明显异质性（P<0.01、I2=87%），故应用随机效应模型分析。Meta分析结果：与单独使用LA比较，低剂量NL用于BPB能延长运动阻滞起效时间（MD=0.64，95%CI 0.15~1.12，P=0.01）。见图6。

对NAL不同剂量进行亚组分析，结果显示：与单独使用LA比较，10 μg NL用于BPB能延长运动阻滞起效时间（P=0.03），而100 ng NL则差异无统计学意义（P=0.18）。对不同LA种类进行亚组分析，结果显示：与单独使用LP比较，低剂量NAL作为LP佐剂用于BPB能延长运动阻滞起效时间（P=0.04），而作为BP佐剂则差异无统计学意义（P=0.75）。见图7。

2.4.3　感觉阻滞持续时间

9项研究评估了感觉阻滞持续时间，因各项研究中该结局指标数据单位不一致，故报告SMD。异质性检验显示存在明显异质性（P<0.01、I2=89%），故应用随机效应模型分析。Meta分析结果：与单独使用LA比较，低剂量NL用于BPB能延长感觉阻滞持续时间（SMD=2.97，95%CI 2.26~3.69，P<0.01）。见图6。

对NAL不同剂量进行亚组分析，结果显示：与单独使用LA比较，10 μg或100 ng NL用于BPB均能延长感觉阻滞持续时间（均P<0.01）；对不同LA种类进行亚组分析，结果显示：与单独使用LP或BP比较，低剂量NAL作为LP或BP佐剂用于BPB均能延长感觉阻滞持续时间（均P<0.01）。见图8。

2.4.4　运动阻滞持续时间

9项研究评估了运动阻滞持续时间，因各项研究中该结局指标数据单位不一致，故报告SMD。异质性检验显示存在明显异质性（P<0.01、I2=89%），故应用随机效应模型分析。Meta分析结果：与单独使用LA比较，低剂量NL用于BPB能延长运动阻滞持续时间（SMD=1.93，95%CI 1.31~2.54，P<0.01）。见图6。

对NAL不同剂量进行亚组分析，结果显示：与单独使用LA比较，10 μg或100 ng NL用于BPB均可延长感觉阻滞持续时间（均P<0.01）。对不同LA种类进行亚组分析，结果显示：与单独应用LP或BP比较，低剂量NAL作为LP或BP佐剂用于BPB均可延长感觉阻滞持续时间（均P<0.01）。见图8。

2.4.5　术后不良反应发生率

7项研究评估了术后不良反应发生率。异质性检验显示不存在明显异质性（P=0.71、I2=0），故应用固定效应模型分析。Meta分析结果：与单独使用LA比较，低剂量NL用于BPB能降低术后不良反应发生率（OR=0.44，95%CI 0.33~0.58，P<0.01）。见图9。

对不同不良反应类型进行亚组分析，结果显示：与单独使用LA比较，低剂量NL用于BPB能降低术后恶心呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制的发生率（均P<0.01），但不能降低术后尿潴留（P=0.06）的发生率。对NAL不同剂量进行亚组分析，结果显示：与单独使用LA比较，10 μg NL用于BPB能降低术后恶心呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制的发生率（均P<0.01），但不能降低尿潴留（P=0.11）的发生率；100 ng NL用于BPB不能降低术后恶心呕吐（P=0.72）、皮肤瘙痒（P=0.08）的发生率。对不同LA种类进行亚组分析，结果显示：与单独使用LP比较，低剂量NAL作为LP佐剂用于BPB能降低术后恶心呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制的发生率（均P<0.01），但不能降低尿潴留（P=0.06）的发生率；与单独使用BP比较，低剂量NAL为BP佐剂用于BPB不能降低术后恶心呕吐（P=0.82）、皮肤瘙痒（P=0.40）的发生率。见图10。

2.5　发表偏倚

由于纳入文献数量少于10篇，未进行Egger检验分析发表偏倚。

3 讨论

本Meta分析对9篇RCT进行了分析发现，与单独使用LA比较，低剂量NL用于BPB，可使感觉和运动阻滞持续时间延长、术后首次使用镇痛药的时间延长、术后24 h补救镇痛药用量及术后不良反应（恶心呕吐、瘙痒和呼吸抑制）发生率降低。然而，两组在感觉阻滞起效时间方面未观察到差异有统计学意义；值得注意的是，低剂量NL反而延长了运动阻滞的起效时间。右美托咪定、地塞米松和纳布啡等常用LA佐剂用于BPB，主要通过影响LA吸收过程、延迟抑制整流钾离子通道/钠离子通道功能以及抑制神经纤维动作电位传导，从而减少伤害性刺激信号的上传，实现阻滞效果的延长与增强。本研究结果表明，低剂量NL在延长和增强BPB效果方面，具有与上述常见佐剂相似的作用，但其具体机制尚未完全阐明，推测可能与选择性阻断兴奋性G蛋白耦联阿片受体的反向介导镇痛效应、促进内源性阿片肽释放及上调阿片类受体密度与亲和力以增强镇痛效应有关。但在加速起效时间方面，低剂量NL似乎无法达到与其他常见佐剂相当的效果，原因可能是低剂量NL独特的作用机制与其他佐剂存在差异，其加速起效的潜力有待未来研究深入探索。

针对NAL剂量和LA种类的亚组分析结果显示，低剂量（100 ng或10 μg）NAL无论作为BP或LP的佐剂，均能显著延长BPB的运动阻滞持续时间，且该效果不受NAL剂量或LA种类影响。然而，NAL对运动阻滞起效时间、术后24 h补救镇痛药用量、术后首次使用镇痛药时间的影响则存在剂量和LA依赖性差异。具体表现在：运动阻滞起效时间方面，100 ng NL未显著影响起效时间，而10 μg NL则显著延长；作为BP佐剂时未显著延长，但作为LP佐剂时显著延长。术后镇痛需求方面，100 ng NAL作为BP佐剂未能降低术后24 h补救镇痛药用量，也未能延长术后首次使用镇痛药时间；而10 μg NAL作为LP佐剂则能降低术后24 h补救镇痛药用量并延长术后首次使用镇痛药时间。

评估使用低剂量NAL的术后不良反应发生率情况，发现术后不良反应发生率降低。纳入的研究中，使用的补救镇痛药为阿片类药物。而阿片类药物常见不良反应为恶心呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制和尿潴留等。分析低剂量NL用于BPB术后恶心呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制的发生率低于单独使用LA的原因，可能与低剂量NL用于BPB能提供更优化的术后镇痛效果、减少术后补救镇痛药物用量有关。进一步亚组分析结果显示，100 ng NAL作为BP佐剂不能降低术后恶心呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制的发生率，而10 μgNAL作为LP佐剂则可降低上述不良反应发生率。低剂量NL用于BPB术后尿潴留的发生率略低于单独使用LA，但差异无统计学意义，这可能与纳入研究数量较少、术后镇痛方案不同、所用阿片类药物种类不一致等因素有关，还需进一步研究验证。

本项Meta分析存在以下局限性： ① 研究间异质性较高，尽管针对NAL剂量和LA种类进行了亚组分析，但异质性并未显著降低。此外，年龄、性别、体重指数、BPB入路及上肢手术类型的差异也可能引起潜在的偏倚。 ② 地域代表性受限，纳入的研究主要来源于中国，来自欧美及其他地区的研究较少。鉴于不同地区的医疗条件或药物使用方式可能存在差异，当前结果的普遍适用性可能受到限制。 ③ 亚组分析样本量不均衡，在针对不同NAL剂量（特别是100 ng）和不同LA种类（如BP、利多卡因等）进行的亚组分析中，各亚组纳入的研究数量和样本量存在一定的不均衡性。

考虑到本Meta分析存在的局限性，提出以下建议为未来开展相关研究提供参考： ① 增加样本量与均衡性，着力扩大样本量，特别应关注10 μg和100 ng NL与BP、利多卡因等LA配伍的效果，以弥补当前亚组研究数量和样本量的不足； ② 开展高质量RCT，需进行方法学更严谨、设计更完善的RCT，深入探讨低剂量NL的最佳剂量优化策略、其与不同LA的配伍效应及NAL与其他类型佐剂（如右美托咪定、地塞米松等）联合应用的潜在临床价值与安全性； ③ 拓展应用人群与场景，探索低剂量NL在特定人群（如老年患者、合并特殊疾病患者）中应用的安全性及有效性，并评估其拓展至其他类型神经阻滞或麻醉技术中的可能性。

国际麻醉学与复苏杂志,2026,47(01):40-50 .

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20241222‑01411