Lancet Neurology:onasmonogene abeparvovec治疗有症状的婴儿型脊髓性肌萎缩症患者的3期临床试验

2021-04-07 网络 网络

脊髓性肌萎缩症是一种常染色体隐性遗传的神经疾病,临床表现差异较大。根据患者起病年龄和临床病程,由重到轻分为4型。大多数受影响的人表现为一种严重的婴儿型,称为脊髓性肌萎缩症1型。

脊髓性肌萎缩症是一种常染色体隐性遗传的神经疾病,临床表现差异较大。根据患者起病年龄和临床病程,由重到轻分为4型。大多数受影响的人表现为一种严重的婴儿型,称为脊髓性肌萎缩症1型。

脊髓性肌萎缩症是由运动神经元存活基因1(SMN1)的双等位基因功能丧失突变引起的。致病性变体可导致SMN蛋白表达降低和运动神经元选择性功能障碍。本研究旨在评估一种传递运动神经元存活基因(SMN)的基因疗法onasmonogene abeparvovec(以前称为AVXS-101)在有症状的婴儿型脊髓性肌萎缩症患者中的安全性和有效性。

STR1VE是一项在美国12家医院和大学进行的开放标签、单臂、单剂量、3期试验。符合条件的患者必须小于6个月且患有双等位基因SMN1突变(缺失或点突变)和一个或两个SMN2拷贝的脊髓性肌萎缩症。患者接受一次性静脉输注onasemonogene abeparvovec(每公斤1·1×1014载体基因组)30-60分钟。在门诊随访期间,患者每周评估一次,从输注后第7天开始,持续4周,然后每月评估一次,直到研究结束(年龄18个月或提前终止)。

本研究主要疗效结果为18个月龄研究访视时独立坐30秒或更长时间(Bayley III第26项)和14个月龄时存活率(无死亡或永久通气)。意向治疗人群的主要疗效终点与未经治疗的6个月或以下婴儿(n=23)进行比较,这些婴儿患有儿童神经肌肉临床研究(PNCR)数据集中的1型脊肌萎缩(SMN1双等位基因缺失和SMN2双拷贝)。

                                                                                   18个月时的存活率和14个月时的独立坐姿

在2017年10月24日至2019年11月12日,22例脊髓肌萎缩1型患者符合条件并接受了onasmonogene abeparvovec治疗。在这22例患者中,13例(59%,97.5%CI 36-100)在18个月龄的研究访问中达到功能独立坐姿30秒或更长时间(未治疗PNCR组中的0例;p<0.0001)。20例(91%,79-100])在14个月龄时无永久性通气存活(与未治疗PNCR组相比,6例[26%],8-44;p<0.0001)。

所有接受过onasmonogene abeparvove的患者都至少有一次不良反应(最常见的是发热)。最常报告的严重不良事件是细支气管炎、肺炎、呼吸窘迫和呼吸道合胞病毒毛细支气管炎。3例严重不良反应与治疗有关或可能与治疗有关(两例患者肝转氨酶升高,1例为脑积水)。

综上所述,STR1VE的探索性研究结果显示,onasemonogene abeparvovec具有快速和早期的益处,许多患者在研究结束时仍能保持茁壮成长和吞咽能力。

Day, John W et al. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy in patients with two copies of SMN2 (STR1VE): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. The Lancet Neurology, Volume 20, Issue 4, 284 - 293

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