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现代医学认为，机体的免疫耐受及肿瘤细胞的免疫逃逸是临床肿瘤形成的关键因素。近年发展起来的肿瘤免疫治疗，就是通过打破机体免疫耐受、逆转肿瘤细胞免疫逃逸，从而增强机体抗肿瘤能力的方法。通俗的说，免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子。肿瘤细胞利用这种机制，抑制免疫细胞，从人体免疫系统中逃脱存活下来。免疫检查点抑制剂类药物，可解除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活，消灭癌细胞。
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受到免疫相关不良事件影响的器官或系统的组织病理学表现
免疫疗法为晚期肿瘤治疗带来了革命性的创新，但随之而来的与免疫治疗相关的不良事件也引起了广泛关注。免疫检查点阻断在增加免疫系统的活性的同时会出现炎症性的副作用，这一系列副作用有个统一的名称，叫“免疫相关不良事件”（irAEs）。常见的不良反应包括：皮肤毒性(斑丘疹和瘙痒)、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肾炎、甲状腺功能减退。![]()
免疫相关不良事件可能的免疫致病机制
迄今为止，与irAEs相关的报道大多来自临床研究，基础研究和转化研究的结果有限。一些早期证据表明irAEs类似于原发性自身免疫性疾病，因此目前对irAEs的治疗大多是经验性的，采用了治疗原发性自身免疫性疾病的基于免疫的治疗方法。另一方面，并非所有患有自身免疫病的患者在接受ICI治疗后都会加重其基础疾病，这表明irAE的病因要比最初认为的复杂得多。现有的irAE的治疗指南最大局限性在于免疫组织病理学病因缺乏对irAE的分级，这使得现有的治疗指南具有许多潜在的缺点，例如引起很少致命但较为严重的感染、与irAE重叠的药物毒性以及影响癌症免疫监测。![]()
针对不同的免疫相关不良事件所建议的个性化治疗方案
irAEs发病机制较为复杂，涉及到多种不同的细胞和可溶性免疫因子。近日有研究人员基于irAEs发病机制涉及的每类因素，从固有免疫、适应性免疫、循环细胞因子、信号通路入手，提出了相应的治疗策略，并将重点放在其对癌症免疫监测的潜在影响以及与临床相关的药物特异性毒性上，因为它们有时可能与受irAEs影响的器官重叠。
适应性免疫
适应性免疫系统中的T细胞被认为可导致大多数的irAEs，T细胞耐受性丧失可导致许多自体免疫性疾病。目前治疗irAE常用的皮质类固醇就是T细胞功能和活性的抑制剂。然而研究表明在垂体炎患者中，接受大剂量皮质类固醇激素治疗的患者中位OS持续时间要短于更低剂量的患者，在急性疾病中使用皮质类固醇会增加机会性感染和神经肌肉并发症的风险，从而增加发病率和死亡率，此外部分irAE患者对皮质类固醇无疗效，因此，研究在治疗irAEs方面具有相同或更高效力的皮质类固醇激素疗法仍然受到较高的关注，有成功替代皮质类固醇治疗irAE先例的药物有霉酚酸酯、Vedolizumab等。CTLA-4和PD-1是目前主要的肿瘤免疫逃逸的生物标记物，也是肿瘤免疫治疗最主要的靶点。CTLA-4和PD-1被认为是B细胞活化、增殖和调节功能的关键参与者。此外，成熟的B细胞在肿瘤微环境中的癌症免疫监视中的关键作用也日益得到认可。B细胞靶向irAEs的靶向主要是通过利妥昔单抗（一种针对CD20的单克隆抗体）实现的。该治疗策略已成功用于血液性irAEs和自身抗体导致的irAEs。然而，考虑到B细胞在用ICIs治疗时作为抗肿瘤反应驱动因素的新兴作用，应谨慎对待其长期使用。固有免疫
固有免疫系统具有保护宿主免受环境威胁的关键功能，其中的嗜酸性粒细胞的绝对和相对数目是irAEs后续发展的标志以及早期预测的生物标志。最新研究表明先天淋巴样细胞的功能受到免疫检查点的严格控制，在患有黑素瘤的患者中，西罗莫司可靶向于嗜酸性粒细胞增多所致的自身免疫性疾病。在过去的几年中，肠道菌群已被证明可调节对免疫检查点抑制剂的治疗反应以及irAEs的诱导。先天性免疫系统的造血和非造血细胞通常位于宿主-微生物群的交界处，这些免疫细胞可以感知微生物及其代谢产物的存在，并将这些信号转化为宿主生理反应。初步结果表明，肠道微生物组既可以作为预测性生物标志物，又可以用于irAE治疗。
循环细胞因子
循环细胞因子是一组多肽活性物质，包括IL-12，TNF等，主要由淋巴、单核、巨噬细胞合成分泌，是免疫系统的重要组成部分，以维持机体免疫机能的平衡和稳定。与irAE相关的细胞因子有TNF、IL-6、IL-17、IL-1、IL-12 和 IL-23。鉴于通过靶向这些细胞因子在治疗自体性免疫疾病中具有较好的疗效，毫不奇怪，随着与免疫检查点抑制剂相关的irAEs研究的兴起，人们重新审视循环细胞因子作为治疗靶标的可行性。目前已批准多种靶向这些细胞因子的治疗irAEs的药物，并且均有成功的案例可循。
信号通路
此外，irAE还与多个信号通路相关，较为经典的是干扰素和JAK–STAT以及mTOR信号通路。这些信号通路与机体的免疫反应息息相关。异常的干扰素和JAK–STAT以及mTOR信号通路会导致自身免疫性疾病，目前已批准了五种JAK-STAT抑制剂，而mTOR抑制剂雷帕霉素最初是作为T细胞增殖抑制剂来预防器官移植排斥反应而开发的, 然而必须指出的是雷帕霉素具有许多潜在的毒性，其中最严重的是肺炎，因此在免疫相关的肺毒性患者中应避免使用雷帕霉素。
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处理免疫相关不良事件的建议治疗方案（点开可看大图）
总之，irAE具有多种多样的的临床表现，因此需要广泛的跨学科合作以提供最佳的靶向治疗选择。整合临床肿瘤学家，特定器官自身免疫专家和基础科学家的专业知识和方法对于成功提供个性化治疗策略至关重要。
参考文献
Esfahani K, Elkrief A, Calabrese C, et al. Moving towards personalized treatments of immune-related adverse events. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(8):504-515. doi:10.1038/s41571-020-0352-8
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