艾星浩教授谈HER2变异晚期NSCLC：从诊断困境到治疗希望

艾星浩教授：HER2基因编码的HER2蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体蛋白。它通过与表皮生长因子受体家族的其他成员形成异聚体或同聚体，激活下游信号通路，进而调节细胞的增殖和分化。研究表明，HER2基因异常与NSCLC患者的预后不良密切相关。在晚期NSCLC中，HER2基因异常主要有三种表现形式：HER2基因突变、HER2基因扩增和HER2蛋白过表达。

一、HER2基因异常的诊断现状

从诊断角度来看，不同类型HER2基因异常在晚期非小细胞肺癌患者中的发生率存在显著差异。HER2基因突变的发生率约为3%。临床上，我们主要通过肿瘤组织样本的二代测序（NGS）或RT-PCR检测HER2基因突变。然而，HER2基因扩增的检测在临床上较少采用非血液方法，导致这部分患者存在诊断不充分的情况。

对于HER2蛋白过表达，推荐使用免疫组化（IHC）检测。国内外研究数据显示，其发生率在7%~22%之间，不同研究间的差异较大。这可能是因为在临床实践中，我们很少对肺癌患者进行HER2过表达的免疫组化检测。因此，建议未来在获得肿瘤组织病理诊断的同时，病理科医生应采用免疫组化方法对HER2蛋白进行过表达染色检测，这也是我们未来努力的方向。目前，国内许多大型医院尚未将肺癌患者的HER2过表达检测作为常规检查项目，因此在HER2过表达诊断方面，我们仍有很大的提升空间和大量工作要做。

二、HER2基因异常晚期肺癌的治疗进展

在治疗方面，针对HER2基因异常的晚期肺癌，目前取得较大突破的是针对HER2基因突变的患者。针对HER2基因突变的肺癌药物研发主要集中在抗体偶联药物（ADC）和小分子靶向药物两大领域。

（1）抗体偶联药物（ADC）

德曲妥珠单抗：在ADC药物方面，德曲妥珠单抗是目前最为成熟的药物之一。它基于DESTINY-Lung系列研究的成功，已获得FDA和中国国家药监局药品审评中心（CDE）的批准，用于标准治疗失败的HER2突变晚期非小细胞肺癌患者的治疗。在DESTINY-Lung01研究中，德曲妥珠单抗初步显示出55%的缓解率（ORR）和8.2个月的中位无进展生存期（PFS），但由于间质性肺炎的毒性问题，早期研究未能确定最佳剂量。

随后的DESTINY-Lung02研究优化了德曲妥珠单抗的剂量，确定了5.4 mg/kg为适合临床使用的剂量。在此剂量下，缓解率达到50%，中位PFS延长至10个月。基于该研究结果，德曲妥珠单抗获批用于HER2突变晚期非小细胞肺癌的二线及二线以上治疗。

在中国开展的DESTINY-Lung05桥接研究显示，对于中国患者，德曲妥珠单抗的疗效更为显著，缓解率达到58.3%，中位PFS为10.8个月。因此，德曲妥珠单抗成为中国首个获批用于治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的ADC药物。

瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）：继德曲妥珠单抗之后，这是第二款针对HER2突变晚期非小细胞肺癌的ADC药物，已获批上市。其基于HORIZON-Lung研究，该研究由上海市胸科医院陆舜教授牵头，入组94例患者，采用4.8mg/kg的剂量，缓解率达到73.4%，中位PFS为11.5个月。未来，中国患者将有两款HER2突变的ADC药物可供选择。

（2）小分子靶向药物

除了ADC药物，小分子靶向药也在该领域展现出潜力。例如，宗格替尼基于BEAMION LUNG-1研究，显示出70%以上的缓解率，PFS时间达8~9个月；拜耳公司的BAY2927088正在进行SoHo系列研究，初步数据显示其在后线HER2突变患者中也达到了70%以上的缓解率。未来，针对HER2突变的晚期肺癌患者，不仅有ADC药物，还可能有小分子靶向药为其提供更多的治疗选择。