Sci Advs:研究发现了治疗类风湿关节炎的新型药物

2022-09-04 医科院信息所 医科院信息所

该研究发现了治疗类风湿关节炎的高选择性JAK3抑制剂。

2022年8月19日,中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室张天泰课题组、孙岚课题组和中国药科大学张大永课题组在Science Advances《科学促进》杂志发表了题为“A highly selective JAK3 inhibitor is developed for treating rheumatoid arthritis by suppressing γc cytokine–related JAK-STAT signal”(基于γc相关JAK-STAT通路调控类风湿关节炎的选择性JAK3抑制剂研究)的研究论文,该研究发现了治疗类风湿关节炎的高选择性JAK3抑制剂。

类风湿关节炎(RA)是一种病因未明的以炎性滑膜炎为主、可致关节畸形及功能丧失的慢性系统性疾病,缺乏有效治疗药物。非受体酪氨酸激酶(JAK)是近年被确认治疗RA等自身免疫性疾病的理想和热门靶点,JAK激酶包含JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2四个亚型,与下游效应分子STAT组成的JAK-STAT信号通路调控体内50多种细胞因子的功能。目前的JAK抑制剂大多存在选择性不强而导致机会性感染、贫血等副作用,原因主要是对JAK激酶不同亚型的非选择性抑制所致。

研究团队针对靶向JAK3亚型,设计、合成、筛选得到了一个抑制JAK3磷酸化IC50为0.1nM (Km ATP浓度)、选择性是其他亚型4500倍以上的先导化合物Z583。动物实验显示,该先导物3mg/kg剂量口服3周即表现出了优越的抗RA作用。Z583对JAK3的抑制活性是JAK2的6090倍,从而可以避免贫血的发生,而大鼠亚急毒试验也证实对血红蛋白没有影响;其次,仅抑制JAK3亚型调控的6种细胞因子从理论上避免了对细胞因子广泛抑制导致的机会性感染副作用。已上市的第一、二代JAK抑制剂大多为非选择性的pan-JAK抑制剂,目前还没有选择性JAK3抑制剂上市,本研究发现的选择性JAK3小分子抑制剂展现出了高效治疗类风湿关节炎等自身免疫性疾病的巨大潜力。

论文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo4363

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (10)
#插入话题

相关资讯

A&R:两种单克隆ACPA以PAD4依赖方式联合诱导小鼠腱鞘炎、疼痛和骨丢失

研究抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)除了疼痛和骨丢失之外是否还能诱发腱鞘炎(RA的早期症状),以及这些症状是否依赖于肽基精氨酸脱氨酶(PAD4)。

ARD:上皮HIF2α表达诱导肠屏障功能障碍和关节炎恶化

HIF2α-密蛋白-15通路对于关节炎发作时肠道屏障功能的破坏至关重要,突出了肠道稳态与关节炎之间的功能联系。恢复或保护肠道屏障功能的干预措施,例如 HIF 阻断剂,可用于治疗性地抑制关节炎的发作。

A&R:类风湿关节炎患者暂时停用甲氨蝶呤1周与2周对季节性流感疫苗接种的影响

确定类风湿关节炎(RA)患者接种季节性流感疫苗后停用甲氨蝶呤(MTX)1周是否不劣于停用2周

Rheumatology:自身免疫性风湿病发病前不良妊娠结局的风险,一项系统综述

对诊断为风湿性疾病的患者中有关不良妊娠结局的现有证据进行了系统回顾,以确定是否存在临床前自身免疫性风湿病风险增加。

Rheumatology:类风湿性关节炎与肠道通透性增加和细菌易位有关,炎症控制可逆转这种情况

评估类风湿性关节炎(RA)和疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)对肠道通透性的影响。

J Ethnopharmacol:瘀血痹片通过抑制LOX/Ras/Raf-1信号抑制实验性类风湿关节炎血管生成

评估瘀血痹片(YXB)的抗血管生成活性,并探讨其在胶原诱导型关节炎(CIA)大鼠和VEGF诱导的HUVEC中的作用机制。