2025ESMO：阿来替尼III期ALEX研究最终生存结果公布，中位OS长达81.1个月

2025 年ESMO大会上公布了III期ALEX试验（NCT02075840）的最终结果，研究表明，对于晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，相较于克唑替尼，一线使用阿来替尼带来了总生存期（OS）改善，但结果未达到统计学显著性，接受过放疗的中枢神经系统（CNS）转移患者从阿来替尼中获益最大。

研究设计

ALEX是一项开放标签、多中心、随机III期临床研究，纳入了年龄 ≥18 岁、未经系统治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，按 1:1 随机分配至阿来替尼组（600 mg，每日两次）或克唑替尼组（250 mg，每日两次），治疗持续至疾病进展、出现不可耐受毒性、停药或死亡（疾病进展前不允许交叉）。分层因素包括ECOG体能状态（0/1 vs 2）、种族（亚洲vs非亚洲）、基线中枢神经系统（CNS）转移（有vs无）。研究关键次要终点为OS、缓解持续时间（DOR）及安全性。

▲研究设计

既往研究结果

2019 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了ALEX研究最终PFS（无进展生存期）结果，以及截止至 2018 年 11 月 30 日的OS数据。研究结果显示，阿来替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为 37.8 个月和 23.0 个月，主要终点分析：研究者评估的中位PFS分别为 34.8 个月（95%CI: 17.7 个月-NR）和 10.9 个月（95%CI: 9.1 个月-12.9 个月），阿来替尼组降低 57% 疾病进展或死亡风险（HR=0.43，95%CI:0.32-0.58；P＜0.0001）。阿来替尼组 53.3% 的患者发生疾病进展事件，而克唑替尼组则为 80.8%。

▲PFS

亚组分析显示，对于基线合并CNS转移的患者，阿来替尼组（n = 64）和克唑替尼组（n = 58）的中位为PFS分别为 25.4 个月和 7.4 个月（HR=0.37，95%CI: 0.23-0.58）；而对于基线无CNS转移的患者，两组中位PFS分别为 38.6 个月和 14.8 个月（HR=0.46，95%CI: 0.31-0.68）。不论患者是否存在基线脑转移，相比克唑替尼组，阿来替尼组有更多患者未出现疾病进展，46.4% 的患者在 3 年中未出现疾病进展，克唑替尼组只有 13.5% 患者在 3 年中未出现疾病进展。

▲不同基线CNS转移状态的PFS

2019 年ESMO大会公布OS数据显示，两组的OS数据仍未成熟，但相比克唑替尼组，阿来替尼组降低了 31% 的死亡风险（HR=0.69，95%CI: 0.47-1.02）。对于基线有CNS转移的患者，阿来替尼组降低了 40% 的死亡风险（HR=0.60，95%CI: 0.34-1.05）；而基线无CNS转移患者，阿来替尼组同样具有优势，降低 23% 的死亡风险（HR=0.77，95%CI: 0.45-1.32）。4 年的OS率，阿来替尼组高达 64.5%（95%CI: 55.6%-73.4%），而克唑替尼组为 52.2%（95%CI: 42.6%-64.8%）。

▲2019年ESMO大会公布的OS数据

基于ALEX研究结果，FDA（美国食品药品监督管理局）于 2017 年 11 月批准阿来替尼上市，用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌；NMPA（中国国家药品监督管理局）于 2018 年 8 月批准阿来替尼上市，用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

▲阿来替尼获FDA批准用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌

▲摘自《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌指南（2025版）》

本次更新结果

本次公布的数据截止日期为 2025 年 4 月 28 日，共入组 303 例患者（阿来替尼组，n = 152；克唑替尼组，n = 151）。阿来替尼组合克唑替尼组中位随访时间分别为 53.5 个月和 23.3 个月，意向治疗人群（ITT）中位OS（mOS）分别为 81.1 个月（95%CI 62.3-不可估计）和 54.2 个月（95%CI 34.6-75.6）。此外，最终OS数据进一步证实了阿来替尼强大的血脑屏障穿透能力：在基线伴有脑转移且接受过放疗的患者中，阿来替尼组的mOS为 92.0 个月，克唑替尼组为 39.5 个月；在基线伴有脑转移但未接受过放疗的患者中，mOS分别为 46.9 个月 vs 23.7 个月；在基线无脑转移的患者中，mOS分别为 94.0 个月 vs 69.8 个月。数据表明，无论患者基线是否伴有脑转移，阿来替尼均能带来显著的OS获益，尤其是对于脑转移患者，获益程度更大。研究还同步展示了缓解持续时间，阿来替尼组中位DoR为 42.3 个月，而克唑替尼组仅有 11.1 个月。

▲总人群以及各亚组OS数据

▲基线有/无脑转移患者的OS

▲在缓解患者中研究人员评估的DoR

安全性方面，两组任何级别及 3-5 级不良事件的发生率相似，未出现新的或非预期的安全信号，阿来替尼的安全性与既往研究相符，总体可控。

▲安全性数据

参考文献：

[1]Tony Mok，et al.Final overall survival (OS) and safety analysis of the Phase 3 ALEX study of alectinib vs crizotinib in patients with previously untreated, advanced ALK-positive

[2]Alectinib versus crizotinib in previously untreated ALK-positive advanced non-small cell lung cancer: final overall survival analysis of the phase III ALEX study

https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(25)04788-X/fulltext