【论著】颅内大血管中重度狭窄或闭塞性轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者急性期神经血管耦合功能状态及其与生活质量的相关性研究

摘要:目的基于多模态MRI探讨颅内大血管中重度狭窄或闭塞性轻型缺血性卒中(MIS)或短暂性脑缺血发作(TIA)患者急性期神经血管耦合(NVC)状态及其与生活质量的相关性｡方法前瞻性连续纳入2022年6月至2023年10月于西安交通大学第一附属医院神经内科就诊的颅内大血管中重度狭窄或闭塞性MIS或TIA患者及同期社区招募的年龄､性别､利手匹配的健康受试者｡根据责任血管侧别将患者分为左侧受累组和右侧受累组;健康受试者为健康受试组｡采用G*Power 3.1软件进行样本量事后功效分析｡收集并比较3组的一般资料(年龄､性别､体质量指数､受教育程度)｡收集并比较两组患者的临床资料及生活质量评估结果｡临床资料包括脑血管事件类型(MIS､TIA)､入院美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､责任血管(颈内动脉､大脑中动脉)及其所在侧别､责任血管狭窄程度[中重度狭窄(狭窄率50%~99%)､闭塞(狭窄率100%)]､颅内侧支循环情况[美国介入和治疗神经放射学会/介入放射学学会(ASITN/SIR)侧支循环分级]､脑血管危险因素(高血压病､糖尿病､高脂血症､吸烟史)和入院实验室检查指标(糖化血红蛋白､三酰甘油､总胆固醇､高密度脂蛋白胆固醇､低密度脂蛋白胆固醇､血尿酸､血同型半胱氨酸)｡生活质量采用卒中影响量表(SIS)评估,其涵盖手部功能､力量､记忆和思维､活动能力､日常生活和工具性活动､交流､情感､参与8个功能领域及患者整体恢复自评项｡采集所有受试者的多模态MR数据,使用统计参数映射12(SPM 12)软件生成全脑血流量(CBF)图像,通过DPABI软件计算生成局部一致性(ReHo)图像,并逐体素计算CBF与ReHo的比值(CBF/ReHo)作为脑局部NVC参数｡分别比较两组患者与健康受试组之间的脑局部NVC参数差异,并探讨两组患者NVC参数与SIS得分的相关性｡结果(1)共纳入38例颅内大血管中重度狭窄或闭塞性MIS或TIA患者,男26例,女12例,年龄36~69岁,平均(52±11)岁,其中左侧受累组23例,右侧受累组15例｡共纳入健康受试者19名,男10名,女9名,年龄37~67岁,平均(53±10)岁｡样本量事后功效分析显示,左侧受累组与健康受试组比较的统计功效为0.808;右侧受累组与健康受试组比较的统计功效为0.762｡(2)3组性别､年龄､受教育程度及体质量指数差异均无统计学意义(均P>0.05)｡两组患者脑血管事件类型､脑血管危险因素､责任血管分布､责任血管狭窄程度､入院NIHSS评分及入院实验室检查结果差异均无统计学意义(均P>0.05)｡两组患者SIS评分总分及各分项评分间差异均无统计学意义(均P>0.05)｡(3)与健康受试组相比,左侧受累组患者左侧颞上回､颞中回､缘上回､额中回､额下回､中央前回､角回､中央后回､岛叶､小脑后叶的CBF/ReHo降低[经错误发现率(FDR)校正,均P<0.05];右侧受累患者组CBF/ReHo降低的脑区为右侧缘上回､中央后回､颞下回､岛叶(经FDR校正,均P<0.05)｡(4)相关性分析结果显示,左侧受累组患者SIS总分与右侧额下回眶部(T=-5.91,经FDR校正,P<0.05)､右侧颞中回(T=-6.65,经FDR校正,P<0.05)的CBF/ReHo成负相关,SIS活动能力分项得分与右侧角回(T=-7.36,经FDR校正,P<0.05)､右侧额上回内侧部(T=-6.97,经FDR校正,P<0.05)､右侧额下回眶部(T=-8.99,经FDR校正,P<0.05)､左侧丘脑(T=-7.51,经FDR校正,P<0.05)的CBF/ReHo成负相关｡右侧受累组患者SIS总分与CBF/ReHo无相关性,SIS交流分项得分与左侧舌回(T=-12.15,经FDR校正,P<0.05)､左侧嗅皮质(T=-7.68,经FDR校正,P<0.05)､右侧前扣带和旁扣带回(T=-9.46,经FDR校正,P<0.05)的CBF/ReHo成负相关｡结论颅内大血管中重度狭窄或闭塞性MIS或TIA患者在急性期显示出NVC异常,其中左侧大脑半球受累的患者表现出更广的受损范围,且其生活质量与右侧额下回眶部及右侧颞中回的NVC状态密切相关｡本研究结果仍需在更大样本量研究中进一步验证｡

轻型缺血性卒中(minor ischemic stroke, MIS)与短暂性脑缺血发作(TIA)是临床表现轻微的非致残性缺血性脑血管疾病,约占所有缺血性脑血管疾病的51.7%[1-2]｡合并颅内大血管中重度狭窄(狭窄率50%~99%)或闭塞的MIS或TIA患者不仅基数较大,还面临着较高的复发风险,是临床管理的重点人群[3-4],此类患者通常尚未表现出明显的神经功能缺损症状,但存在隐匿性健康状况受损[5]｡

既往研究表明,健康人群的生活质量与大脑结构功能完整性密切相关,且多种中枢神经系统疾病患者的生活质量也与脑功能状态存在关联[6-7]｡神经血管耦合(neurovascular coupling, NVC)作为神经血管单元的关键调控过程,可精确调节局部脑血流以匹配神经元活动和代谢需求,对维持脑功能稳态至关重要[8]｡NVC长期受损与脑梗死患者预后存在紧密联系[9-10],但目前关于颅内大血管中重度狭窄或闭塞性MIS或TIA患者急性期NVC状态及其与生活质量相关性的研究较少｡

鉴于此,本研究拟采用卒中影响量表(stroke impact score, SIS)评估颅内大血管中重度狭窄或闭塞性MIS或TIA患者的生活质量,并通过影像学技术定量计算全脑脑血流量(cerebral blood flow, CBF)与局部一致性(regional homogeneity,ReHo)的比值(CBF/ReHo),以量化单位神经元活动所需的局部血流量[11],从而评估该类患者局部脑区的NVC状态｡在此基础上进一步探讨NVC状态与颅内大血管中重度狭窄或闭塞性MIS或TIA患者生活质量的相关性,以期从神经病理､生理学角度分析其生活质量下降的可能机制｡

1 对象与方法

1.1 对象

前瞻性连续纳入2022年6月至2023年10月于西安交通大学第一附属医院神经内科就诊的颅内大血管中重度狭窄或闭塞性MIS或TIA患者,并同期社区招募年龄､性别､利手匹配的健康受试者｡基于临床可行性和既往此类研究[12-14]设计,拟纳入30~40例患者及健康受试者｡

患者纳入标准:(1)年龄18~80岁;(2)符合《短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版(2011年)》[15]中TIA的诊断标准,或符合《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》[16]中MIS的诊断标准[入组时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≤3分];(3)经脑血管造影证实责任动脉为单侧颈内动脉或大脑中动脉,且存在中重度狭窄(狭窄率50%~99%)或闭塞(狭窄率100%);(4)发病至入组时间≤1周;(5)右利手;(6)接受标准药物治疗｡

患者排除标准:(1)存在颅内其他主要大动脉狭窄或闭塞;(2)既往脑血管疾病或其他中枢神经系统疾病史;(3)既往精神疾病史;(4)合并心､肺､肝､肾等其他器官严重受损的疾病;(5)存在MR禁忌证;(6)接受血管内治疗;(7)MR图像不清晰或存在伪影｡

健康受试者纳入标准:(1)年龄18~80岁;(2)右利手;(3)经MR证实无脑部结构性疾病及颅内血管狭窄｡

健康受试者排除标准:(1)存在任何神经系统疾病史､症状或体征;(2)既往精神疾病史;(3)合并心､肺､肝､肾等其他器官功能严重受损的疾病;(4)MR图像不清晰或存在伪影｡

本研究方案经西安交通大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:XJTU1AFCRC2022J-023)｡所有患者和健康受试者或家属签署了研究知情同意书｡

根据责任血管侧别将患者分为左侧受累组和右侧受累组;健康受试者为健康受试组｡

1.2 资料收集及生活质量评估

收集并比较两组患者和健康受试组的一般资料,包括年龄､性别､体质量指数､受教育程度｡收集并比较两组患者的临床资料,包括脑血管事件类型(短暂性脑缺血发作､轻型缺血性卒中)､入院NIHSS评分､责任血管(颈内动脉､大脑中动脉)及其侧别､责任血管狭窄程度(中重度狭窄､闭塞)､颅内侧支循环情况[美国介入和治疗神经放射学会/介入放射学学会(American Society of Intervention and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology, ASITN/SIR)侧支循环分级[17]]､脑血管危险因素(高血压病[18]､糖尿病[19]､高脂血症[20]､吸烟史[21])和入院实验室检查指标(糖化血红蛋白､三酰甘油､总胆固醇､高密度脂蛋白胆固醇､低密度脂蛋白胆固醇､血尿酸､血同型半胱氨酸)｡

入组后1周内所有患者均于同一天内完成SIS[22]评估和多模态MR数据采集｡SIS由同一名经过神经心理学系统培训的神经内科主治医师完成,从该量表涵盖的手部功能､力量､记忆和思维､活动能力､日常生活和工具性活动､交流､情感､参与8个领域对患者发病后生活质量进行综合评价｡每个领域得分范围为0~100分,8个领域的总分(总体平均分)可作为发病后整体生活质量的评价指标,得分越低表明生活质量越差｡此外,SIS还包含1项患者对自身疾病恢复程度的总体自评项目,分值范围为0~100分,得分越低表示患者主观感知的卒中后整体康复状况越差｡比较并分析两组患者SIS总分及各分项评分｡

1.3 多模态MR数据采集

采用MR750设备(GE,美国)采集患者和健康受试者MR数据,采集序列主要包括MR三维颅脑容积成像(three-dimension brain volume imaging, 3D BRAVO)､静息态功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)､三维伪连续动脉自旋标记(three-dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling, 3D pCASL)序列｡(1)3D BRAVO参数:反转角12°,视野256mm×256mm,激励次数1次,反转时间400ms,回波时间3.2ms,重复时间8.5ms,层厚1mm,层间距0mm,矩阵256×256;(2)rs-fMRI参数:反转角90°,视野256mm×256mm,激励次数1次,回波时间30ms,重复时间2000ms,层厚4mm,层数40层,层间距4mm,矩阵64×64;(3)3DpCASL参数:反转角90°,视野240mm×240mm,激励次数3次,回波时间10.7s,重复时间4642ms,层厚4mm,层数40层,矩阵256×256,标记后延迟时间1525ms｡

1.4 MR数据分析

1.4.1 全脑CBF计算:3D pCASL图像数据经GE Advantage工作站标准计算流程后获取全脑CBF图像｡将CBF图像通过统计参数映射12(statistics parameter mapping 12,SPM  12)软件配准至标准空间,使用8mm×8mm×8mm的高斯核对标准空间下的CBF图像进行平滑处理｡

1.4.2 rs-fMRI图像预处理:使用DPABI软件(http://rfmri.org/dpabi)对rs-fMRI图像进行预处理｡(1)时间层校正:去除前10个时间点;(2)头动校正:基于Friston 24参数模型补偿头动伪影,排除平移> 3.0mm或旋转> 3.0°的数据;(3)空间标准化:通过去颅骨处理､非线性配准将图像标准化至蒙特利尔神经研究所(Montreal neurological institute, MNI)标准空间(分辨率3mm×3mm×3mm);(4)去噪处理:回归头动参数､脑脊液及白质信号,去线性趋势｡

1.4.3 ReHo计算:采用Kendall和谐系数测量每个体素及其邻近26个体素的时间序列的局部活动一致性,得到每例患者及健康受试者的ReHo图像后采用全宽半高为8mm的高斯核进行平滑处理,并进行Z值标准化[23]｡

1.4.4 脑局部NVC分析

1.4.4.1 NVC计算:采用DPABI软件计算各受试者逐个体素CBF/ReHo,并进行标准化｡该比值可反映神经活动与血流供应之间的平衡,其升高提示单位神经元活动所对应的灌注相对过剩,降低则提示单位神经元活动对应的血供相对不足[11]｡此外,该指标对NVC功能障碍的检测敏感度高于单独使用CBF或ReHo,尤其在CBF与Reho呈相反方向轻微变化时仍可有效识别[24]｡

1.4.4.2 NVC分析:采用SPM 12软件进行分析,首先纳入年龄､性别作为协变量,通过双样本t检验比较两组患者与健康受试组的局部NVC差异｡在控制年龄､性别和血管狭窄程度的影响后,通过构建一般线性模型,对两组患者全脑NVC值与SIS总分及各分项得分进行体素水平的相关性分析｡为控制多重比较误差,采用体素水平错误发现率(false discover yrate, FDR)校正,使用Benjamini-Hochberg算法,显著性阈值设为q<0.05｡

1.4.4.3 脑区标注及结果呈现:脑区定位参照自动解剖标记图谱[25]｡为保证结果稳定性,仅保留连续簇(在三维脑空间中彼此相邻且均达到显著性阈值的体素集合)大小≥15 体素的脑区｡对于差异或相关性有统计学意义的脑区,记录以下参数:体素数目(即簇大小,反映脑区的空间范围)､峰值区域MNI坐标(反映该脑区内统计效应最强的三维空间位置)及相关强度(T值;反映组间差异或相关性的效应大小)｡

1.5 统计学分析

采用SPSS 26.0软件对一般资料､临床资料及SIS量表数据进行统计学分析｡采用Shapiro-Wilk方法检验计量资料的正态性,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用两独立样本t检验或单因素方差分析;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis H检验;计数资料以例数表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法｡以双尾P<0.05为差异有统计学意义｡

采用G*Power 3.1软件进行样本量的事后功效分析｡基于前期临床观察及相关文献[9-10],假设患者组存在NVC损伤,将效应量Cohen′s d设定为0.8,设定α=0.05(单尾检验),基于入组样本量估算组间比较的统计功效｡统计功效≥0.8表示样本量可以稳定检测预设效应量的组间差异,接近但未达0.8的功效值表示具备一定检出能力,但结果需谨慎解读[26]｡

2 结果

共纳入颅内大血管中重度狭窄或闭塞MIS或TIA患者38例,男26例,女12例,年龄36~69岁,平均(52±11)岁,其中左侧受累组23例,右侧受累组15例｡共纳入健康受试者19名,男10名,女9名,年龄37~67岁,平均(53±10)岁｡事后功效分析显示,左侧受累组与健康受试组比较的统计功效为0.808,达预设标准;右侧受累组与健康受试组比较的统计功效为0.762,提示在当前样本量和设定条件下,具有76.2%的概率检出组间差异,具备一定的检出能力｡

2.1 一般､临床资料及SIS评分比较

左侧受累组､右侧受累组及健康受试组性别､年龄､受教育程度及体质量指数差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表1｡

两组患者脑血管事件类型､脑血管危险因素､责任血管分布､责任血管狭窄程度､ASITN/SIR侧支循环分级､入院NIHSS评分及实验室检查结果差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表1｡

两组患者在SIS评分总分及各分项评分间差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表2｡

2.2 NVC参数存在差异的脑区

与健康受试组相比,左侧受累组CBF/ReHo降低的脑区为左侧颞上回､颞中回､缘上回､额中回､额下回､中央前回､角回､中央后回､岛叶､小脑后叶(经FDR校正,均P<0.05);与健康受试组相比,右侧受累患者组CBF/ReHo降低的脑区为右侧缘上回､中央后回､颞下回､岛叶(经FDR校正,均P<0.05)｡见图1,表3,表4｡

2.3 患者局部NVC参数与SIS评分的相关性分析

在左侧受累组患者中,SIS总分与右侧额下回眶部､右侧颞中回的CBF/ReHo成负相关;SIS交流分项得分与右侧额下回眶部､右侧角回､左侧楔前叶的CBF/ReHo成负相关;SIS活动能力分项得分与右侧角回､右侧额上回内侧部､右侧额下回眶部､左侧丘脑的CBF/ReHo成负相关(经FDR校正,均P<0.05)｡

在右侧受累组患者中,SIS总分与各脑区的CBF/ReHo均无相关性;SIS交流分项得分与左侧舌回､左侧嗅皮质､右侧前扣带和旁扣带回的CBF/ReHo成负相关(经FDR校正,均P<0.05)｡见图2,表5｡

3 讨论

本研究基于多模态MRI比较了左､右侧受累的颅内大血管中重度狭窄或闭塞性MIS或TIA患者与健康受试者在CBF/ReHo上的差异,并进一步分析其与生活质量之间的关系,结果显示:(1)两组患者SIS总分､各分项及自评恢复程度评分差异均无统计学意义,然而两组内均呈现出“主观-客观分离”现象,即患者在力量､手功能等具体功能领域得分相对较高,但总体恢复自评相对较低;(2)与健康受试组相比,两组患者多个脑区呈现CBF/ReHo降低,这些脑区主要位于额下回､缘上回､中央后回及岛叶等,其中左侧受累患者的损害范围更为广泛;(3)左侧受累患者右侧额下回CBF/ReHo与SIS总分成负相关,提示NVC参数或可成为评估该类患者生活质量的潜在影像学标志物｡

既往研究表明,35.8%(119/332)的TIA和MIS患者在发病3个月后存在多个功能领域的生活质量损害[27]｡经改良Rankin量表(评分0~1分)及Barthel指数(评分95~100分)评估为无残疾的TIA或MIS患者中,仍分别有29.1%(87/299)和28.5%(85/298)的患者存在明显的生活质量损害(依据神经疾病生活质量量表评估5大功能领域,T分数<45分定义为损害)[27]｡本研究中两组患者的SIS总分及各分项评分中位数均处于90~100分,提示在该类患者群体中,该量表可能存在“天花板”效应,即由于量表设计上限而难以有效捕捉轻度的神经功能变化｡此外,尽管本研究两组患者SIS各分项评分较高,但其自评恢复程度偏低[两组中位评分分别为80.0(60.0,100.0)分和70.0(60.0, 100.0)分],表明主观体验与功能评分之间存在分离｡自我感知康复不仅涵盖患者对卒中后功能状态和整体健康的主观评估,也反映了其在康复过程中的核心诉求,是以患者为中心的医疗实践的重要组成部分[28]｡这种分离现象提示SIS的各分项可能并未完全获取患者自身感知的生活质量障碍｡另外,本研究中左侧受累组患者NVC参数在SIS的“天花板”效应下仍检出异常,并与患者SIS总分成负相关,提示NVC参数或可为识别潜在的神经功能障碍提供一定的客观依据,从而弥补现有量表在颅内大血管中重度狭窄或闭塞性MIS或TIA患者轻度神经功能障碍识别中的不足｡

NVC功能可通过动态调节局部CBF适应大脑高度动态和区域异质性的能量代谢需求,弥补大脑无法大量储备能量的生理特性,并将能量利用效率最大化[8]｡对于存在颅内大血管病变等血流动力学受损的患者,基于动脉自旋标记序列和rs-fMRI序列计算的局部NVC参数(CBF/ReHo)能够反映局部血流和神经元活动的协调程度[11],该指标在识别NVC功能障碍方面具有一定价值(准确率为81.15%,敏感度为81.67%,特异度为80.65%)[29],尤其在CBF与ReHo发生方向相反的轻微变化时,其仍可有效识别异常,评估脑稳态[30-31]｡本研究结果显示,急性期(发病2周内)颅内大血管中重度狭窄或闭塞性MIS或TIA患者责任血管供应的多个脑区出现CBF/ReHo降低,包括额下回､缘上回､中央后回及岛叶等,提示尽管患者尚未发生脑梗死,但这些脑区单位神经元活动所需的血供可能已相对不足｡此外,左侧受累患者NVC的受损范围更为广泛,可能与大脑半球在基因表达及神经网络层面的固有不对称性有关,这种差异涉及感知､认知､情绪和行为等多个方面[32-33]｡也有临床研究提示,相较于右侧大脑半球,左侧大脑半球缺血性卒中更为常见[54%(171/317)比46%(146/317),P=0.0019],平均入院NIHSS评分(9.33分比7.17分,P=0.011)和院内病死率[60%(16/27)比40%(11/27),P=0.0339]也更高[34-35]｡作为语言及语义处理的关键区域,左侧半球损伤不仅可引起失语和语义认知障碍,直接导致交流困难,还可能通过“灾难性反应”机制诱发情绪障碍,即患者因过度关注自身功能障碍而产生抑郁､焦虑等负性情绪[36],进而形成社交回避与生活质量下降的恶性循环｡

本研究结果显示,在左侧受累组患者中,右侧额下回眶部的CBF/ReHo与SIS总分及交流､活动能力分项评分均成负相关｡额下回作为前额叶-顶叶任务控制网络的关键节点,与感觉-躯体运动网络､默认模式网络以及背侧和腹侧注意网络广泛连接[37]｡这些网络间的互动在调节身体意识与主观幸福感中发挥重要作用[37]｡此外,额下回在情绪调节､痛觉､共情及认知控制中扮演核心角色[38-41],该区域功能异常可能导致情感处理与社交互动能力下降,进而对生活质量产生负面影响｡本研究中右侧受累组患者NVC参数与生活质量无相关性,除受样本量限制统计效能不足外,也可能与右侧大脑半球损伤后的高效神经重塑代偿有关｡一项基于缺血或出血性卒中幸存者(首次卒中后至少3个月)的rs-fMRI研究表明,与左侧大脑半球损伤患者(14例)相比,右侧大脑半球损伤患者(14例)损伤侧与对侧体感区及视觉皮质的代偿性整合增加,提示存在跨感觉系统的功能重组[42]｡卒中后神经血管单元具有一定的可塑性,NVC及脑血管反应性可能随神经功能重组而发生适应性调整[43],这种功能招募与血流动力学反应的再平衡可能在整体水平上维持NVC的相对稳态,从而削弱了NVC与生活质量间的可检测关联｡未来需扩大样本量,深入探究右侧脑损伤特有的神经重塑机制对生活质量的影响路径｡

综上所述,相较健康受试者,颅内大血管中重度狭窄或闭塞性MIS或TIA患者存在NVC损害,且其损害程度与生活质量存在一定的相关性｡基于多模态MRI获取的NVC参数或可在疾病早期揭示该类患者的脑功能异常｡此外,NVC损害的偏侧化分布特征提示,对于左侧大脑半球受累患者或应采取更为积极的康复干预策略｡本研究样本量小,且NVC参数较为单一,限制了结果的普适性,研究结果尚需大样本､多参数､多时间点的纵向研究进一步验证｡