毕经旺教授：小细胞肺癌免疫和靶向治疗新近进展

小细胞肺癌（SCLC）的发病率约占肺癌的15%，大多数患者就诊时已为晚期。SCLC疾病发展迅速，早期易出现广泛性转移。虽然SCLC对放化疗较敏感，但易复发，因此预后差。近20年来，对于SCLC治疗仍是以化疗为主的综合治疗，靶向治疗举步维艰。今年，SCLC领域迎来了多项突破，如免疫联合化疗用于初治的晚期SCLC的IMpower133研究，程颖教授牵头进行的安罗替尼用于SCLC三线或以上治疗的ALTER1202研究等。

近二十多年来，SCLC治疗的进展相对缓慢，EP为代表的一线化疗方案一直沿用至今。2018年可以说是小细胞肺癌SCLC治疗突破瓶颈的一年，PD-1和PD-L1单抗问世以来，其在SCLC中也进行了诸多研究，基于这些研究，NCCN指南将Nivolumab和Nivolumab+Ipilimumab作为2A类证据推荐用于6个月以内复发的SCLC的治疗。今年在WCLC报道的Impower 133是Atezolizumab联合EP方案治疗广泛期小细胞肺癌患者的临床研究，是过去20年中首个相比现有一线标准治疗取得临床获益的研究，这个研究在SCLC一线治疗上具有里程碑式的意义。广泛期SCLC中位生存期（mOS）不超过一年，而EP联合Atezolizumab的mOS能达到12.3个月，死亡风险降低了30%以上，无进展生存期（PFS）和OS均有显着获益，并且Atezolizumab联合化疗耐受性较好，并未出现非预期不良反应。另外，在2018年WCLC上有一项来自真实世界的研究，比较了真实世界SCLC三线治疗与Checkmate 032研究的结果。此项真实世界研究共纳入3210例SCLC患者，其中符合Checkmate 032标准的为78人，这部分人的mOS 为3.8个月，12个月生存率为7.5%，18个月生存率为5.0%，而Checkmate 032研究结果mOS为4.4～7.7个月，12个月生存率为33～44%，后者优于前者，基于这项研究FDA批准Nivolumab用于SCLC三线治疗。通过这两项研究可以看到，免疫检查点抑制剂用于广泛期或复发转移SCLC的治疗前景广阔。

抗血管治疗在SCLC中也进行了很多探讨，早期包括索拉非尼、贝伐珠单抗等，但是大部分的研究结果都是阴性，其中只有2016年在ASCO报道的一项维持治疗，即一线EP方案治疗后非进展患者采用舒尼替尼进行维持，得到了总生存期的延长，但因舒尼替尼的不良反应较大，指南并没有将其作为常规推荐，临床实践中也很少应用。我国自主研发的多靶点抗血管生成药物安罗替尼，在非小细胞肺癌三线治疗上取得了突破。在今年WCLC会议上，程颖教授牵头进行的ALTER 1202研究，探索了安罗替尼用于SCLC三线或以上的治疗，结果显示安罗替尼组对比安慰剂组，主要终点 mPFS延长了3.4个月（4.1个月vs. 0.7个月），各个亚组分析均显示安罗替尼组获益更为显着，对OS而言也观察到获益的趋势， mOS为7.3个月vs. 4.9个月，死亡风险降低了47%，因死亡事件数还达不到统计要求，OS还不成熟，仍需进一步随访。之前由于SCLC三线或以上没有标准治疗方案，根据ALTER 1202研究结果，安罗替尼有望成为三线治疗SCLC的有效抗血管靶向药物，相比于免疫治疗，安罗替尼的效价比及可及性更高，更容易在临床中应用普及，后续可以开展与化疗或免疫治疗联合用于SCLC治疗的探索。

靶向药物在SCLC的治疗中进展缓慢，目前治疗SCLC取得疗效的靶向药物有三个。第一个药物是DLL3抑制剂，2016年ASCO上报导了靶向DLL3的抗体偶联药物Rova-T（rovalpituzumab tesirine）治疗复发难治性小细胞肺癌。结果显示，患者的有效率为20～30%，疾病控制率达到73%。对于DLL3高表达的病人（表达超过50%）有效率能到55%，疾病控制率达到98%，mOS可以达到8个月，应该说在难治性复发性小细胞肺癌中取得了不错的效果。第二个药物是针对RNA聚合酶II的抑制剂Lurbinectedin，这个药物在II期临床研究中取得了不错的疗效，有效率达40%，mPFS达4个月，临床获益率达到50.8%，mOS达到11.8个月，FDA授予其孤儿药称号，用于治疗SCLC患者；第三个药物就是抗血管靶向药物安罗替尼，在II期研究取得亮眼的成果后，其临床疗效还需要在更多的临床研究和探索中进一步证实，从而真正指导临床实践。