“沉默杀手”的长期潜伏：极高脂蛋白(a)水平预示健康女性未来30年心血管风险激增

脂蛋白(a)[Lp(a)]作为一项主要由遗传决定、且终生稳定的血脂指标，已被证实是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素。然而，其风险在普通健康人群中如何分布，特别是何种阈值水平真正预示着长期临床风险，一直是核心争议。美国布列根和妇女医院Ask Tybjærg Nordestgaard教授团队一项刚刚发表于JAMA Cardiology的里程碑式研究，通过对超过2.7万例初始健康的女性进行长达近30年的追踪，首次清晰地描绘了Lp(a)水平与超长期心血管风险之间的量化关系，为这一争议提供了关键数据。

研究背景

此前研究虽确认Lp(a)升高与风险增加相关，但风险随Lp(a)升高的模式并不明确。这导致临床实践中难以确定有意义的干预阈值。既往来自同一女性健康研究（WHS）的短期（10年）数据显示，风险主要集中于最高五分位数组。本次研究旨在将观察期延长至30年，利用更精细的统计模型和临床阈值，精确评估不同程度Lp(a)升高与主要心血管事件、冠心病、缺血性卒中及心血管死亡的长期关联，以期明确风险激增的“临界点”。

研究设计

本研究基于著名的女性健康研究（WHS）队列，纳入了1993-1995年间入组时无心血管疾病、癌症或其他主要慢性病的27,748例健康女性卫生专业人员。在基线时采集血样并使用Denka Seiken法一次性检测血浆Lp(a)水平，以减少检测变异。主要结局为首次发生的主要心血管事件（包括心肌梗死、冠脉血运重建、缺血性卒中、心血管死亡），并对冠心病、缺血性卒中和心血管死亡进行单独分析。研究者采用限制性立方样条模型探索连续Lp(a)水平与风险的形状，并预先设定了临床阈值分组（如<10, 10-<30, 30-<60, 60-<90, 90-<120, ≥120 mg/dL）及百分位数分组进行分析。所有分析均对年龄、血压、吸烟、血脂等传统风险因素进行了多变量校正。

研究结果

经过中位27.8年的超长随访，共发生了3707起主要心血管事件。研究揭示了几个关键且量化的发现：

1.总体风险模式：连续模型显示，Lp(a)水平与主要心血管事件及冠心病的风险呈渐进式上升关系。与中位数水平（11 mg/dL）相比，当Lp(a)达到175 mg/dL时，主要心血管事件风险比（HR）升至约1.8，冠心病风险比更是升至约2.5。然而，对于缺血性卒中与心血管死亡，风险上升趋势相对平缓。

2.明确的临床风险阈值： 

主要心血管事件与冠心病：Lp(a)≥30 mg/dL（约相当于第75百分位数，31 mg/dL） 是一个明确的“风险升高”起点。与Lp(a)<10 mg/dL者相比，Lp(a)≥120 mg/dL的女性发生主要心血管事件的风险高出54%（校正后HR=1.54, 95%CI 1.24-1.92），发生冠心病的风险高出80%（HR=1.80, 95%CI 1.36-2.37）。

缺血性卒中与心血管死亡：风险显著升高仅出现在Lp(a)≥120 mg/dL（约相当于第99百分位数，131 mg/dL） 的“极高值”组。与Lp(a)<10 mg/dL者相比，该组女性心血管死亡风险增加63%（HR=1.63, 95%CI 1.16-2.28）；与≤第50百分位数者相比，缺血性卒中风险增加85%（HR=1.85, 95%CI 1.17-2.93）。

3.遗传证据支持：在具有欧洲血统的子队列中，携带可升高Lp(a)水平的LPA rs3798220基因次要等位基因的女性，其30年发生主要心血管事件的风险比非携带者高出27%（年龄校正HR=1.27, 95%CI 1.07-1.51），这与观察性数据分析结果一致，强化了Lp(a)与心血管风险之间的因果关联。

研究结论

这项历时三十年的研究证明，在初始健康的女性中，Lp(a)水平与长期心血管风险存在明确关联。Lp(a)≥30 mg/dL是冠心病风险显著增加的阈值，而Lp(a)≥120 mg/dL则预示着广泛心血管结局风险全面飙升。鉴于其遗传性和稳定性，早期识别这些高危个体对强化一级预防至关重要。本研究为在普通人群中开展Lp(a)筛查提供了强有力的超长期证据支持。

参考文献：

Nordestgaard AT, Chasman DI, Moorthy V, et al. Thirty-Year Risk of Cardiovascular Disease Among Healthy Women According to Clinical Thresholds of Lipoprotein(a). JAMA Cardiol. Published online January 07, 2026. doi:10.1001/jamacardio.2025.5043