Science：科学家揭示小胶质细胞介导的海马重塑是阻断慢性疼痛发展为共病抑郁的关键干预靶点

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慢性疼痛是抑郁和焦虑的主要风险因素。流行病学数据显示，高达85%的慢性疼痛患者伴发抑郁症状；而约65%的抑郁患者同时存在疼痛体验。然而，慢性疼痛如何发展为情感功能障碍的神经机制尚不明确。神经影像学研究提示海马参与疼痛感知与情绪调节，在伴发情感障碍的慢性疼痛人群中，常观察到海马体积缩小及记忆功能受损。但海马结构改变与情感症状出现的时间因果关系，即这种改变是先于、伴随还是继发于情感症状，仍有待阐明。

2026年3月19日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院肖晓和冯建峰团队在Science杂志在线发表题为"From chronic pain to depression: Neurogenesis-driven microglial remodeling in the hippocampal dentate gyrus"的研究论文。该研究系统解析了海马齿状回（DG）小胶质细胞介导的海马重塑是连接慢性疼痛与抑郁共病的关键机制，揭示小胶质细胞是疼痛抑郁共病的潜在治疗靶点。

01 慢性疼痛发展为共病抑郁过程中海马结构与功能的动态变化

基于英国生物银行的人类纵向结构性磁共振成像数据发现，慢性疼痛早期海马体积增大，并伴随海马依赖性认知功能增强；然而，随疼痛持续进展为共病抑郁，海马转为进行性海马萎缩，以及学习、记忆和认知灵活性受损。这一结构转折点提示，在慢性疼痛发展为共病抑郁的过程中，海马经历了由适应性增大向病理性萎缩的转换。

大鼠纵向慢性压迫性损伤模型（CCI）进一步提供代谢与行为学证据。疼痛早期海马Glu/GABA比值升高，提示海马兴奋性活动增强；疼痛晚期该比值下降，出现神经递质稳态重塑。在行为层面，疼痛中期出现焦虑样行为，晚期出现抑郁样行为。提示海马兴奋-抑制失衡先于结构性萎缩和情感障碍的发生。

图1、慢性疼痛发展为共病抑郁期间海马体积和认知功能动态变化

02 小胶质细胞-新生神经元相互作用驱动适应性向病理性重塑的转变

CCI模型显示，疼痛早期DG区pCREB被优先激活，而CA1-CA3亚区呈现出至中晚期的延迟性响应，提示海马不同亚区存在时序性功能分层。空间模式分离任务显示，疼痛早期CCI大鼠对位移物体探索时间增加，提示DG依赖性认知功能出现一过性增强，但该效应在晚期消失。选择性损伤海马DG区可预防疼痛相关焦虑样和抑郁样行为的发生，且不影响痛觉感知，表明慢性疼痛诱导的情感障碍源于DG病理性过度活跃。

蛋白质组学结合基因集富集分析显示，疼痛早期差异表达蛋白高度富集于免疫-神经可塑性通路，并且小胶质细胞激活与神经发生调控呈正相关。疼痛早期DG区小胶质细胞密度增加，呈现激活形态，并向新生神经元靠拢；该激活程度随疼痛持续而逐渐减弱。提示早期小胶质细胞-新生神经元偶联是适应性重塑的基础，其持续性激活驱动向病理性重塑的转变。

图2、慢性疼痛早期新生神经元与小胶质细胞之间的相互作用

03 抑制小胶质细胞功能改善慢性疼痛相关情感障碍且不影响认知功能

分别对新生神经元和小胶质细胞进行干预。化学遗传学抑制新生神经元显著改善CCI小鼠的焦虑样和抑郁样行为，但损害Y迷宫空间工作记忆；激活新生神经元则再现CCI行为表型，即出现焦虑样和抑郁样行为，但同样损害工作记忆。进一步研究发现，抑制新生神经元减少小胶质细胞募集，使E/I平衡向抑制偏移；激活新生神经元则增加小胶质细胞密度，使E/I平衡向兴奋偏移。

相比之下，化学遗传学抑制小胶质细胞显示出更优干预特征，能显著改善CCI小鼠的痛觉过敏和情感障碍，并增强Y迷宫工作记忆。细胞机制上，抑制小胶质细胞可恢复E/I平衡。与抑制新生神经元相比，靶向小胶质细胞可在改善慢性疼痛相关情感障碍的同时保留认知功能，从而确立其作为阻断慢性疼痛向抑郁转化的优选干预节点。

图3、抑制DG区小胶质细胞可改善慢性疼痛相关的情感障碍

总结

本研究发现慢性疼痛向抑郁转变过程中的双相海马重塑模式：疼痛早期海马体积增大，伴DG依赖性认知功能增强；随着疼痛持续，该适应性状态在抑郁症状出现后转变为进行性海马萎缩与情感障碍。在细胞层面，慢性疼痛早期选择性激活DG区新生神经元，驱动小胶质细胞向神经发生生态位的募集，引发局部环路E/I失衡，最终导致情感障碍的发生，提示抑制小胶质细胞是阻断慢性疼痛向抑郁发展的关键临床干预窗口。

参考文献

https://doi.org/10.1126/science.aee6177

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