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2022-08-05 iNature iNature
Yamanaka 因子在重编程的成熟阶段被表达，然后取消它们的诱导（成熟阶段瞬态重编程，MPTR），该研究能够实现强大且非常显著的年龄逆转（约 30 岁）， 同时总体上保留原始细胞身份。
衰老是随着时间的推移发生的有机体适应性的逐渐下降，导致组织功能障碍和疾病。在细胞水平上，衰老与功能下降、基因表达改变和表观基因组紊乱有关。体细胞重编程，将体细胞转化为诱导多能干细胞 (iPSC) 的过程，可以逆转这些与年龄相关的变化。然而，在 iPSC 重编程期间，体细胞身份会丢失，并且可能难以重新获得，因为重新分化的 iPSC 通常类似于胎儿而不是成熟的成体细胞。
2022年4月8日，剑桥大学Diljeet Gill等人在eLife 在线发表题为“Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming”的研究论文，该研究开发了第一个“成熟阶段瞬态重编程”（MPTR）方法，其中重编程因子在此再生点之前表达，然后撤回它们的诱导。使用来自中年供体的真皮成纤维细胞，该研究发现细胞在 MPTR 期间暂时失去然后重新获得它们的成纤维细胞身份，这可能是由于增强子的表观遗传记忆和/或某些成纤维细胞基因的持续表达。
令人兴奋的是，该研究的方法大大恢复了包括转录组在内的多个细胞属性，根据一种新的转录组时钟测量，转录组恢复了大约 30岁的活力。表观基因组，包括 H3K9me3 组蛋白甲基化水平和 DNA 甲基化衰老时钟，在类似程度上恢复了活力。此外，MPTR 成纤维细胞产生年轻水平的胶原蛋白，并显示其迁移速度的部分功能恢复。最后，该研究工作表明，更广泛的重编程并不一定会导致更大的恢复活力，而是存在使转录组和表观基因组恢复活力的最佳时间窗口。总体而言，该研究证明了将年轻化与完全多能性重编程分开是可能的，这将有助于发现新的抗衰老基因和疗法。
衰老是几乎所有生物体中细胞和组织功能随时间逐渐衰退，并与多种分子标志相关，例如端粒缩短、遗传不稳定性、表观遗传和转录改变以及错误折叠蛋白质的积累。这会导致营养感知受到干扰、线粒体功能障碍和细胞衰老发生率增加，从而影响整体细胞功能、细胞间通讯、促进干细胞库耗竭并导致组织功能障碍。
一些与衰老相关的变化的进展，例如转录组和表观遗传变化，可以高度准确地测量，因此它们可以用来构建“衰老时钟”，以高精度预测人类和其他哺乳动物的实际年龄。由于转录组和表观遗传变化是可逆的，这就提出了一个有趣的问题，即衰老的分子属性是否可以逆转，细胞表型是否可以恢复活力。
瞬时重编程的细胞重新获得其初始细胞身份（图源自eLife ）
诱导多能干细胞 (iPSC) 重编程是几乎任何体细胞都可以转化为胚胎干细胞样状态的过程。有趣的是，iPSC 重编程逆转了许多与年龄相关的变化，包括端粒缩短和氧化应激。值得注意的是，表观遗传时钟被重置为0，这表明重编程可以逆转与衰老相关的表观遗传改变。然而，iPSC 重编程也会导致原始细胞身份的丧失，从而导致功能丧失。
相比之下，山中因子（Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc）在短时间内（约50天）表达的瞬时重编程方法可能能够在不丧失细胞特性的情况下实现再生。重编程可以在体内进行，事实上，体内山中因子的周期性表达可以延长早衰小鼠的寿命并改善野生型小鼠的细胞功能。体内重编程的另一种方法也证明了视网膜神经节细胞中与衰老相关的变化的逆转，并且能够在青光眼小鼠模型中恢复视力。
最近，体外瞬时重编程已被证明可以逆转人类成纤维细胞和软骨细胞衰老的多个方面。尽管如此，与完全 iPSC 重编程所实现的急剧减少相比，以前的瞬时重编程方法实现的表观遗传逆转衰老是适度的（约 3 岁）。在这里，该研究建立了一种新的瞬态重编程策略（耗时约13天），其中 Yamanaka 因子在重编程的成熟阶段被表达，然后取消它们的诱导（成熟阶段瞬态重编程，MPTR），该研究能够实现强大且非常显著的年龄逆转（约 30 岁）， 同时总体上保留原始细胞身份。
参考消息：
https://elifesciences.org/articles/71624
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