Cell Death Dis:EphA2 Y772磷酸化对于鼻咽癌的发生发展至关重要

2020-09-03 QQY MedSci原创

鼻咽癌(NPC)作为一种具有独特地方性分布的头颈癌,在中国南部地区和东南亚地区该疾病的患病率很高,且目前仍是这些地区的主要致死性恶性肿瘤之一。放射性疗法是治疗NPC的一种主要治疗方式,然而由于大多数N

鼻咽癌(NPC)作为一种具有独特地方性分布的头颈癌,在中国南部地区和东南亚地区该疾病的患病率很高,且目前仍是这些地区的主要致死性恶性肿瘤之一。放射性疗法是NPC的一种主要治疗方式,然而由于大多数NPC患者由于非特异性的症状确诊时已为晚期,这些患者呈现出较差的放疗效果和预后。因此探究NPC发生发展的潜在机制有助于更好的寻找该疾病的新型治疗靶点。

EphA2作为一种受体酪氨酸激酶(RTK),是EphA家族成员之一。越来越的研究显示,EphA2作为重要的致癌蛋白和新兴药物靶标,能够同时以配体非依赖性/依赖性的方式促进/抑制肿瘤的发生发展。 既往研究显示,EphA2的第897位丝氨酸(S897)和第772位酪氨酸(Y772)是重要的磷酸化残基。尽管大量的研究表明配体非依赖性的S897磷酸化EphA2(pS897-EphA2)能够促进癌症的发展发展,但尚不清楚配体非依赖性的Y772磷酸化EphA2(pY772-EphA2 )的致癌作用和分子机制。

在该研究中,研究人员采用内源性EphA2敲除的鼻咽癌细胞,构建稳定的外源过表达EphA2和EphA2-Y772A(模拟去磷酸化)的细胞系。研究显示EphA2的Y772磷酸化对EphA2介导的NPC细胞的增殖以及该细胞在小鼠体内的锚定非依赖性生长至关重要。

机制研究显示,在NPC细胞中EphA2-Y772A能够影响EphA2激活Shp2/Erk-1/2信号通路,而Gab1和Grb2参与pY772-EphA2对该通路的激活。进一步研究表明,Shp2/Erk-1/2信号能够调控pY772-EphA2介导的NPC细胞的增殖和锚定非依赖性生长。此外,EphA2-Y772A能够削弱EphA2抑制剂ALW-II-41-27对pY772-EphA2的抑制效果,进而降低其对NPC细胞增殖的抑制作用。

总而言之,该研究表明EphA2蛋白第772位酪氨酸磷酸化对于EphA2依赖性鼻咽癌细胞生长是必不可少的,该过程是通过激活Shp2/Erk-1/2信号通路来实现的。且该位点是ALW-II-41-27的药理学靶点,说明pY772-EphA2可以作为NPC以及其他癌症的潜在治疗靶标。


原始出处:

Xiang, Y., Xiao, T., Li, Q. et al. Y772 phosphorylation of EphA2 is responsible for EphA2-dependent NPC nasopharyngeal carcinoma growth by Shp2/Erk-1/2 signaling pathway. Cell Death Dis 11, 709 (27 August 2020).

 

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