盘点：听力损失与分子机制
2019-10-26 AlexYang MedSci原创
【1】Nat Commun：GSTA4能够减少铂耳毒性 https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31515474铂是最常用于癌症治疗的化疗药物之一。不幸的是，铂化疗的其中最主要的副作用是永久性的听力损失。最近，有研究人员表明了谷胱甘肽转移酶α4（GSTA4），Ⅱ期解毒酶超家族成员，能够通过益处雌性小鼠内耳的羟基壬烯醛（4-HNE）来减少铂产生的耳蜗毒性。在顺铂处
铂是最常用于癌症治疗的化疗药物之一。不幸的是，铂化疗的其中最主要的副作用是永久性的听力损失。
最近，有研究人员表明了谷胱甘肽转移酶α4（GSTA4），Ⅱ期解毒酶超家族成员，能够通过益处雌性小鼠内耳的羟基壬烯醛（4-HNE）来减少铂产生的耳蜗毒性。在顺铂处理下，Gsta4功能的丧失能够导致雌性小鼠比雄性小鼠更加严重的听力损失。顺铂在雌性小鼠的内耳中能够刺激GSTA4的活性，而非雄性小鼠。在雌性Gsta4-/-小鼠中，顺铂治疗能够导致耳蜗神经元中4-HNE水平的增加，而在雄性小鼠中不然。在CBA/CaJ小鼠中，卵巢切除术能够减少Gsta4的mRNA表达水平以及内耳中GSTA4的蛋白水平。
最后，研究人员指出，他们的发现表明了GSTA4依赖的去毒性在雌激素介导的神经保护中可能具有重要的作用。
细胞连接中的紧密连接在上皮的屏障功能中具有主要的作用。在内耳，紧密连接蛋白、闭合蛋白、三角蛋白和角蛋白形成了膜蛋白的双细胞或者三细胞的结合。其中，一个编码紧密连接蛋白基因CLDN14被报道与人类遗传性听力损失DFNB29有关。到目前为止，已经报道了9个致病性变异位点，并且大多数表型特征仍旧不清楚。
最近，有研究人员在一个大的日本家族中对68个之前已经报道的耳聋致病基因进行了筛选，并鉴定了CLDN14的变异情况，还对DFNB29在日本人群中的患病率和临床特性进行分析。研究发现，其中1名患者具有纯合的新变异（c.241C>T： p.Arg81Cys) (0.04%： 1/2549)。该患者表现出了渐进性双边听力损失，并在语后发病。纯音听觉测试表明了是一种高频听力损失类型，并且退化逐渐发展到其他频率。该患者表现出了正常的前庭功能。耳蜗移植能够改善该患者的听觉阈值水平，而不能改善其辨别得分。
最后，研究人员指出，他们的研究表明了claudin-14对维持内耳的环境是必要的，也表明了DFNB29可能的表型扩展。这也是紧密连接变异患者接受耳蜗移植的首例报道。
OTOA基因（DFNB22）是非综合中常染色体隐性听力损失的致病基因。该基因的拷贝数变异（CNVs）也能够引起听力损失，但是在日本患者听力损失中尚未得到鉴定。另外，OTOA相关的听力损失的临床特性也没有阐明。
最近，有研究人员对一个大的日本听力损失患者群体进行了CNV分析，在2262名常染色体隐性听力损失患者中鉴定了234名患者存在CNVs（10.3%， 234/2262）。在鉴定的CNVs中，OTOA基因相关的CNVs频率排列第二（0.6%，14/2262）。在该14个案例中，2名个体携带OTOA纯合缺失，4名携带杂合缺失，另一个等位基因为单核苷酸变异（SNVs）。另外，研究人员还在OTOA基因中鉴定了1名纯和SNVs。最后，研究人员鉴定了7名OTOA相关听力损失的渊源者，因此，研究人员推算日本常染色体隐性听力损失患者的比例为0.3%（7/2262）。
最后，研究人员指出，作为新的临床特性，OTOA相关听力损失患者为中频听力损失。他们的研究也是首次阐释了OTOA基因变异或者缺失引起的听力损失的详细临床特征。
常染色体隐性非综合征听力损失（ARNSHL）是一种遗传性的杂合感觉障碍，在新生儿中的发生率为1.4：1000。在ARNSHL患者中，已经报道了不少于60个基因与其有关，并且包括了MYO15A基因。
最近，有研究人员通过临床外显子组测序鉴定和Sanger测序确认，报道了MYO15A基因中的一个新的变异。研究对象是一名22岁患有先天性非综合症感觉神经性耳聋的女性，其父母为近亲F=1/16，临床调查排除了变形特征。GJB2和GJB6基因的Sanger测序表明为阴性。之后，研究人员对其进行了临床外显子组测序。研究发现，在MYO15A基因中发现了一个新的纯和变异（c.9611_9612+8delTGGTGAGCAT），该变异引起了读码框在3204位密码子重新开始。研究人员利用Sanger测序确认了该变异并且其父母中均为杂合。
最后，研究人员指出，他们的结果表明了纯合MYO15A变异（c.9611_9612+8delTGGTGAGCAT）是一个致病性变异，该变异位点在任何数据库中还没有，因此是新的致病性变异。
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