Circulation:HIPK2通过细胞外信号调节激酶信号维持正常心脏功能

2019-12-02 MedSci MedSci原创

心肌激酶在心力衰竭的发生发展中起着重要作用,是潜在的治疗靶点。但只有一小部分的心脏激肽被研究过。为了鉴别与心力衰竭有关的新型心激酶,研究人员通过整合转录组学和生物信息学分析,发现同源域相互作用蛋白激酶2 (HIPK2)是一种新的候选激酶。但HIPK2在心脏中的作用尚不清楚。为了确定HIPK2在心脏中的作用,研究人员建立了心肌细胞(CM)特异性敲除HIPK2的杂合型小鼠。并采用携带心肌特异性组成活性

心肌激酶在心力衰竭的发生发展中起着重要作用,是潜在的治疗靶点。但只有一小部分的心脏激肽被研究过。为了鉴别与心力衰竭有关的新型心激酶,研究人员通过整合转录组学和生物信息学分析,发现同源域相互作用蛋白激酶2 (HIPK2)是一种新的候选激酶。但HIPK2在心脏中的作用尚不清楚。

为了确定HIPK2在心脏中的作用,研究人员建立了心肌细胞(CM)特异性敲除HIPK2的杂合型小鼠。并采用携带心肌特异性组成活性MEK1 的9型腺病毒血清(TnT-MEK1-CA),来挽救CM-HIPK2敲除小鼠的心功能障碍。

通过多种HIPK2功能丧失性小鼠模型,研究人员证明了CMs中HIPK2的降低会导致心功能障碍,提示HIPK2与心力衰竭中有因果关系。需注意的是,HIPK2基因敲除小鼠的心功能障碍是随着年龄的增长而发生的,而不是在发育过程中发生的。此外,CM-HIPK2敲除小鼠和CM-HIPK2杂合小鼠在心功能上表现出CM-HIPK2的基因剂量-响应关系。与未衰竭心肌相比,HIPK2在人晚期缺血性心肌病心脏中的表达显著降低,提示HIPK2在心脏生物学中具有一定临床意义。体外研究证实了体内结果。特别是腺病毒介导的HIPK2过表达在基础状态下抑制了心力衰竭标志物NPPA和NPPB的表达,并抑制了苯肾上腺素诱导的病理基因表达。一系列的机制研究揭示了HIPK2缺陷心脏细胞外信号调节激酶1/2信号受损。体内拯救实验几乎消除了敲除小鼠的有害表型,表明细胞外信号调节激酶信号通路受损是导致CM-HIPK2敲除小鼠心脏有害表型的关键因素。

综上所述,本研究表明CM-HIPK2需通过细胞外信号调节激酶信号来维持正常的心脏功能。

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