J Infect ：中国首例H10N8甲型禽流感死亡病例引发的思考

2013年12月，中国报道了首例人感染H10N8甲型禽流感病毒死亡病例，患者为一名73岁女性，临床诊断为重症肺炎，并伴有高血压、心脏病、重症肌无力等基础性疾病，免疫水平低下，有活禽市场暴露史。患者住院9天后因呼吸衰竭、休克死亡，所有密切接触者未出现异常。

从该例患者体内分离出的H10N8型禽流感病毒亚型通常见于迁徙性鸟类以及活禽市场，虽然尚未肯定人感染该病毒亚型致死是个案还是类似于H7N9和H5N1那样的另一场人感染高致病性禽流感大流行的序曲，H10N8病毒亚型所表现出的一些特征已经警示人们需关注其潜在威胁性。

中国香港大学新发传染病实验室的Kelvin K.W. To等人对此进行了综述，发表于2014年1月9日的Journal of Infection上。

1. 2013年三种新发人感染甲型禽流感病毒

2013年春季，中国长江三角洲地区爆发人感染H7N9甲型禽流感，同年中国台湾和江西分别报道了首例H6N1和H10N8亚型感染病例。

与散发性人感染禽流感病例不同，这些亚型感染病例通常表现为结膜炎或轻度急性上呼吸道感染，且H10N8感染死亡患者为一名73岁老年女性。

因此，关注H10N8亚型相关流行病学信息和病毒学特征，可为预测其潜在致病性和流行性提供帮助。

2.人类流感病毒与禽流感病毒的差别

流感病毒可分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型。其中，甲型流感依据流感病毒表面抗原性质和基因序列特征，可分为HxNx(H为血凝素，N为神经氨酸酶)共140余种亚型。

在禽类中发现了H1-16及N1-9，蝙蝠中发现了H17-18及N10-11，人类中发现了H1N1、H2N2、H3N2。人类感染的这几种流感病毒在人群中持续存在，表现出季节性发病和大流行趋势。

甲型流感病毒属于正粘病毒科，是一种负义、单链RNA病毒，含有由8个片段（HA、NA、酸性聚合酶[PA]、碱性聚合酶[PB1、PB2]、核蛋白 [NP]、基质片段[M]、非结构片段[NS]）基因组编码的14种蛋白质。

当宿主细胞感染2种不同流感病毒时，这些基因片段可以进行重组，导致了新型病毒的形成。在自然界中，禽流感病毒重组事件经常发生。然而，但这种重组若发生在禽流感病毒和人类季节性流感病毒之间，就有可能导致人群流感大流行的发生。

种系发生学研究显示，1957年发生的H2N2甲型流感大流行，起源于传播中的H1N1甲型流感病毒，H1N1病毒从禽类获取了H2、N2及PB1基因。与之类似，1968年的H3N2甲型流感流行起源于传播中的H2N2甲型流感病毒，H2N2病毒从禽类获取了H3和PB1基因。2009年的H1N1病毒则被认为是从目前所知的多发重组事件中产生的新型杂合体。

人感染禽流感病毒事件最早可追溯到1959年，而直到1997年开始这种跨物种的病毒传播才逐渐得到人们关注。当时H5N1甲型流感病毒在香港引起史无前例的流感大流行，导致了33%的死亡率。

2003年H5N1甲型流感再次流行，感染病例达648人，病死率60%。2013年2月中国报道首例H7N9感染病例，至当年12月26日，总共报道了147例确诊病例，死亡46人。随后2013年6月和11月分别报道了首例人感染H6N1和H10N8禽流感病毒病例。

从流感爆发区域分析来看，值得关注的是，更具毒力的甲型禽流感病毒H5N1和H7N9病毒,首发病例均分别出现在该区域内最繁华的地区——香港和上海。而这种事件可能并非偶然，分析原因其可能为：

在这样的地区呈现短时间内人口大量增长、活禽消费量剧增、人群与活禽交易市场频繁接触，从而增加了病毒在两个物种间的交流，给病毒跨物种重组适应提供更多机会。

人感染禽流感病毒历史分析

3.H10N8病毒从野生鸟类到禽类和人类的传播史

H10N8病毒最早于1965年由意大利科学家从鹌鹑中分离得到。随后，澳大利亚、瑞典、北美（加拿大和美国）和亚洲（中国、韩国、日本）也相继分离到了该病毒。

在中国，研究人员于2007年从洞庭湖湿地水体样本、蒙古野生鸟类，以及2012年从广东鸭类中分别分离得到H10N8病毒。该野生型病毒可在鼠类肺部繁殖，但不致病，经过鼠类间交叉感染后，却可出现死亡感染病例。

对NCBI流感病毒数据库进行种系发生学分析显示，在中国南方地区，H10N8病毒可能是从野生鸟类传播到禽类。

HA及NA可分为北美谱系和欧亚谱系，其中欧亚谱系较北美谱系更具多态性。关于H10N8病毒目前没有确切数据可供分析，很可能该病毒在禽类中传播但不表现出显性症状。

现已知H7N9病毒从H9N2中获取6个内部基因，而这6个基因使得该病毒能在国内禽类间稳定传播。因此值得关注的是，人感染的H10N8病毒是否也获取了H9N2病毒相关的相同内部基因座，从而可据此解释该病毒在国内禽类间的传播。

对NCBI流感病毒数据库进行基因学分析显示，存在一些有利于增加病毒对哺乳类动物的适应性或毒力的基因标志物。

从禽类分离得到的H10N8病毒株所包含的A135T (94.4%, 17/18)和S138A (73%, 13/18)，可利于病毒对哺乳类动物适应性的提高。所有毒株均含有N30D、M1蛋白的T215A和NS1蛋白的P42S，与鼠类病毒毒力增长相关。10.5％的PB2蛋白包含E627K替代部分，与哺乳动物之间传播能力加强有关。

因此，对新型H10N8病毒进行基因测序十分重要，可协助确定是否存在增强病毒对哺乳动物的适应性及增加病毒毒力的基因标志物。

4. H10病毒对哺乳类动物和鸡类的致病性

与通常所见的高致病性H7和H5病毒不同，H10病毒可引起鸡类不同程度的致病性。一些鸡类高致病性H10病毒在HA中不含有多碱基氨基酸裂解位点，而该位点是识别其高致病性的标志物。

因此，类似于H7N9病毒，可能在出现人感染病例之后人们才对禽类间的这种“隐性感染”提高了认识。

目前已有多个H10病毒感染哺乳类动物的报道，通过对从沿海海地区鸟类中分离出的H10N7病毒重组体H10进行体外细胞培养显示，该重组体主要分布在人类气管组织的纤毛细胞和非纤毛细胞中，由此提示H10的HA可能对人类细胞受体具亲和性，从而有助于病毒适应人类细胞而进行繁殖。

对H10N8病毒进一步的分离研究，将解释是否存在病毒对人类气管粘附力的改变，以及在哺乳动物中是否存在致病性的改变。

5.人感染禽流感病毒首次出现神经氨酸酶N8

中国报道的首例人感染H10N8病例，首次出现人感染含N8神经氨酸酶的禽流感病毒。在此之前，N8类病毒仅见于其他哺乳类动物，如H3N8病毒是引起全球马流感的重要原因，也在猪和狗等哺乳动物中发现了该病毒，偶见于海豹死亡病例。

6. H10N8诊断：临床疑似病例结合实验室检测

任何年龄、患或不患有任何疾病以及怀孕与否的各个层次人群都可能感染禽流感病毒，不能单凭是否发生结膜炎、急性上呼吸道感染、流感样症状或社区获得性肺炎等来判断感染情况，而临床诊断H10N8感染时还是要结合实验室检查综合诊断。对疑似病例诊断时采取的措施如下：

（1）根据临床受累部位，采集眼结膜、鼻咽、咽喉、痰液、支气管肺泡灌洗标本（由于症状大多集中在下呼吸道，所以取材时采集下呼吸道标本比上呼吸道更具敏感性），通过反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）方法筛选甲型流感病毒M基因；

（2）如果患者流行病学史显示接触活禽、去过活禽交易市场或无保护接触过确诊病例，则需检测H1、H3、H7、H10、H5、H6及H9；

（3）若H10阳性则需通过RT-PCR方法检测N8以确定是否为新型H10N8感染；

（4）同时RT-PCR方法检测阴性时，注意在胰蛋白酶激活的犬肾传代细胞系和鸡胚中进行病毒培养加以确定；

（5）监测呼吸道或血浆中的病毒载量，观察治疗反应；

（6）依据全身播散程度，对粪便、尿液、组织液和脑脊液进行病毒学检测；

（7）如在治疗H5N1和H7N9型患者时出现奥司他韦耐药性，该耐药性可通过RT-PCR方法和神经氨酸酶基因测序识别。

7. 对确诊患者的治疗

常用方法除了辅助通气、体外膜肺氧合和加强监护的重症病例之外，抗病毒药物仍然占据重要位置。其中推荐使用神经氨酸酶抑制剂，但要注意晚期给药效果差，另外H5N1和H7N9病毒对神经氨酸酶抑制剂耐药。

一些H5N1病毒对金刚烷敏感，而所有分离到的H10N8毒株31位点均含有丝氨酸，提示该类病毒可能也对金刚烷敏感。电脑模型分析显示N8还含有Y252H，H274Y和R292K，可能会引起对奥司他韦耐药。

鉴于目前从禽类中分离的H10N8毒株尚未发现H274Y和R292K组分，临床可考虑对感染病例使用神经氨酸酶抑制剂。

虽然禽流感病毒在人类中可引起重症病例，但是具体致病性还受到其他因素影响，包括宿主免疫状态、遗传易感性及流感病毒的基因多态性。

8.适度的应对——警惕而不恐慌

中国首例报道的H10N8病例已死亡，引发公众对新型人感染禽流感的高度关注。公共卫生部门采取了一系列积极措施，如关闭活禽较易市场、减少活禽数量等用来控制禽流感病毒的传播。然而，这样的措施可能导致禽类产业的经济损失，甚至花费高昂代价用来预防几例散发病例。

因此，重点还要加强公共卫生健康教育、采取卫生措施、病毒学和血清学对活禽市场工人和野生鸟类进行检测。同时也要检测禽类病毒流行病学情况与哺乳动物适应性基因标志物，注意减轻公众不必要的恐慌。总之，要适度的应对——警惕而不恐慌。

原文出处

To KK, Tsang AK, Chan JF, Cheng VC, Chen H, Yuen KY.Emergence in China of human disease due to avian influenza A(H10N8) - Cause for concern?J Infect. 2014 Jan 6