Nat. Med | 新一代KRAS抑制剂D3S-001在KRASG12C突变实体瘤中的I期临床试验：安全性和抗肿瘤活性的初步评估

KRAS基因突变是实体瘤中最常见的致癌驱动因素之一，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）中。KRAS基因的突变通常发生在密码子12，其中G12C突变在NSCLC中占11-15%，在CRC中占3-4%，在胰腺癌中占1-2%。KRAS蛋白作为一个分子开关，在活性GDP结合态和非活性GTP结合态之间循环，调控下游信号通路，控制细胞生存和增殖。G12C突变保留了大部分内在的水解活性，因此，靶向GDP结合态的KRAS是一个可行的治疗策略。第一代KRAS-G12C抑制剂（如阿达格拉西布和索托拉西布）已经在临床上显示出概念验证的疗效，并获得了FDA的加速批准，用于KRASG12C突变NSCLC的二线治疗。然而，这些药物的临床效益仍然有限，主要体现在反应的深度和持续时间上。此外，第一代抑制剂容易受到EGF刺激的核苷酸交换的影响，这会降低它们的目标抑制效率。因此，开发新一代KRAS-G12C抑制剂以提高目标覆盖效率和克服生长因子诱导的核苷酸交换成为迫切需求。D3S-001是一种新一代的KRAS-G12C抑制剂，设计用于提高目标参与效率和克服生长因子诱导的核苷酸交换。在临床前研究中，D3S-001表现出更高的效力和更快的目标参与动力学，能够在纳摩尔浓度下实现完全的目标抑制。为了验证这些临床前发现，研究者开展了这项I期临床试验，评估D3S-001在KRASG12C突变实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性。

方法

这是一项I期、开放标签、多中心的临床试验，分为两部分：Ia期剂量递增研究和Ib期扩展队列研究。Ia期研究评估了D3S-001在KRASG12C突变实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。Ib期研究则评估了D3S-001在既往接受过G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中的疗效。主要终点是安全性和确定最大耐受剂量（MTD）。次要终点包括药代动力学、确认的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。患者接受D3S-001每日一次口服治疗，剂量从50mg递增至900mg，每21天为一个周期。治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性或患者退出。

安全性分析

在Ia期研究中，未观察到剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量未达到。7例患者（16.7%）报告了3级治疗相关不良事件（TRAEs），包括高甘油三酯血症、高钾血症、恶心、肝功能异常、脂肪酶升高、ALT升高和AST升高。未报告4级或5级TRAEs。最常见的TRAEs（≥15%的患者）包括恶心、腹泻、淀粉酶升高、高甘油三酯血症、呕吐和脂肪酶升高。

抗肿瘤活性

在Ia期研究中，34例KRASG12C抑制剂初治患者的确认ORR为73.5%，疾病控制率（DCR）为97.1%。在NSCLC、CRC和PDAC患者中的ORR分别为66.7%、88.9%和75.0%。在Ib期研究中，20例既往接受过G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中，6例（30.0%）达到部分缓解，疾病控制率为80.0%。

生物标志物分析

在Ia期研究中，34例KRASG12C抑制剂初治患者中有25例（73.5%）在治疗前检测到KRASG12C循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性。所有25例患者在治疗早期均显示出KRASG12C突变等位基因频率（MAF）的快速下降，23例患者的MAF下降超过90%。在Ib期研究中，14例患者（70.0%）在治疗前检测到KRASG12C ctDNA阳性，所有患者在治疗早期均显示出KRASG12C MAF的下降。

结论

D3S-001在KRASG12C突变实体瘤患者中表现出良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。Ia期研究达到了主要终点，确定了600mg作为进一步研究的剂量。Ib期研究在既往接受过G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中也显示出初步的疗效。这些结果为D3S-001在KRASG12C突变实体瘤中的进一步临床开发提供了有力支持。

原始出处

Cho, B. C., Lu, S., Lee, M. A., Song, Z., Park, J. J., Lim, S. M., ... & Mok, T. (2025). D3S-001 in advanced solid tumors with KRASG12C mutations: a phase 1 trial. Nature Medicine, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-025-03688-6.