Drugs：SGLT-2抑制剂在治疗非糖尿病性慢性肾病中的作用

 慢性肾脏疾病(CKD)影响着全球6.975亿人。根据国家健康和营养检查调查(NHANES)的数据，CKD患者调整年龄后的患病率在美国成年人口占13%-14%，多年来变化很小。正如人们所预料的那样，CKD的患病率随着年龄的增长而增加，并且在女性中略高于男性。在这些患者中，全世界有250万人需要肾脏替代疗法(RRT)。SGLT2抑制剂作用于近端小管，抑制葡萄糖和钠的再吸收。致密斑增加钠的输出引起传入小动脉血管收缩，减少滤过。其他几种肾保护机制也已被证实。

近年来，SGLT2抑制剂已证明对糖尿病患者的肾脏和心血管系统有显著的保护作用。这种保护作用也体现在慢性肾脏疾病(CKD)患者中，并且与血糖控制改善有关。SGLT2抑制剂也在非糖尿病性CKD或射血分数降低的心力衰竭患者中进行了试验。下面重点介绍三项相关试验。

SGLT2抑制剂治疗非糖尿病慢性肾脏病的实验研究

 DAPA-CKD试验是一项大型、随机、双盲、平行、安慰剂对照试验，旨在检测SGLT2i达格列净对糖尿病和非糖尿病CKD患者肾脏和心血管事件的疗效。共纳入4304名尿白蛋白/肌酐比值(UACR)≥200 mg/g、eGFR在25 - 75 mL/min/1.73 m²之间的患者。随机分为达格列净 10 mg每日1次或安慰剂。其中，2906人(67.5%)在基线时诊断为糖尿病，其他人都是非糖尿病患者。平均eGFR为43.1 mL/min/1.73 m²，中位尿白蛋白/肌酐比值(UACR)为949.3 mg/g。

研究参与者都是混血，主要是白种人(53.2%)，其次是亚洲人(34.1%)，只有4.4%的非洲裔美国人。超过一半的人有心血管疾病、心力衰竭、心肌梗死或中风的病史。所有参与者均给予最大耐受剂量的ACEi或ARB(有证据证明不耐受的2%除外)。结局发现与安慰剂相比，在糖尿病和非糖尿病CKD的混合人群中，达格列净治疗CKD进展或因肾脏或心血管原因死亡的风险显著降低。

两项试验(EMPEROR-Reduced和DAPA-HF)也发现，心衰和射血分数降低的患者与使用安慰剂相比，接受SGLT2抑制剂治疗的患者达到次要肾脏终点的风险显著降低。同样适用于CKD患者。其中EMPEROR-Reduced研究让3730例(49.8%糖尿病患者)心衰患者(EF为40%或更低)随机接受恩格列净或安慰剂。平均基线eGFR值为62 mL/min/1.73 m²，48.3%的患者为CKD (eGFR < 60 mL/min/1.73 m²)。在恩格列净组和安慰剂组中分别有1.6%和3.1% (HR 0.50;95%可信区间0.32 - -0.77)发生次要的、综合的肾脏结局（慢性透析或肾移植或eGFR持续下降）。恩格列净组与安慰剂组相比每年eGFR下降为- 0.55 vs - 2.28 mL/min/1.73 m² (P < 0.001)。

此外，在研究开始前和试验终止后23-45天进行配对检测的966例患者中，服用恩格列净的患者eGFR降低了- 0.93 mL/min/1.73 m²，安慰剂组的eGFR降低了- 4.21 mL/min/1.73 m²。根据一项预先分析，在患有和不患有CKD的患者中，包括EGFR低至20mL/min/1.73m²的患者，复合肾脏结局的风险也同样降低。DAPA-HF研究评估了4744名心力衰竭患者服用达格列净与安慰剂的疗效，这些患者的EF≤为40%，血浆N-末端B型利钠肽原升高，并伴有和不伴有糖尿病。近40%的患者EGFR<60mL/min/1.73m2。综合肾脏结果(首次出现EGFR持续下降50%或以上、肾功能衰竭或死于肾脏相关原因)在无糖尿病患者和糖尿病患者中均无统计学意义(HR分别为0.67；95%CI为0.30-1.49和HR：0.73；95%CI为0.39-1.34)。

在两组患者中，达格列净和安慰剂的不良肾脏事件发生率均无显著差异。汇总两项试验数据进行的荟萃分析显示，SGLT2i组复合肾脏终点(EGFR持续下降50%或更高、终末期肾病或肾脏死亡)的风险显著降低(HR：0.62；95%CI为0.43-0.90)。在TEMEROR-Reduced试验和DAPA-HF试验中，随访期间eGFR的改变是相似的：SGLT2i组和安慰剂组的eGFR斜率分别为1.73mL/min/1.73m2和1.80mL/min/1.73m2(P均<0.0001)。

SGLT2抑制剂除了现有的直接作用机制外，还有其他作用，可能对非糖尿病性CKD患者有特别得到意义。其中，SGLT2抑制剂可降低血压和血清尿酸水平，并可增加血红蛋白水平。在CKD人群中，一些安全性问题仍需进一步探讨。SGLT2抑制剂可以最低限度地增加血钾水平，但CREDENCE试验没有体现这一点。此外还能增加镁和磷酸盐的重吸收。这些作用在晚期CKD患者中可能变得更加显著，当这些药物更广泛地在CKD人群中使用时，需要监测离子。相反，SGLT2抑制剂不会增加急性肾损伤的风险。

原文出处：

Del Vecchio L,  Beretta A,  Jovane C,et al.A Role for SGLT-2 Inhibitors in Treating Non-diabetic Chronic Kidney Disease.Drugs 2021 Aug 07