【柳叶刀血液病学】年轻成人AML中分子监测对比标准治疗有无生存获益？

AML

急性髓系白血病（AML）是一种预后较差的血液系统恶性肿瘤，其特点是高复发率和治疗相关死亡率。目前的治疗策略通常包括高强度诱导化疗和巩固化疗，有时还会结合异基因造血干细胞移植（HSCT）。这些治疗手段具有显著的短期和长期毒性，因此，通过改善风险分层来优化治疗方案，将毒性最大的治疗手段保留给复发风险最高的患者，可能会改善治疗效果。MRD检测可以提供预后信息，但MRD是否可以作为预测生物标志物以指导治疗干预，从而改善患者预后，此前尚未在随机研究中得到证实。

英国、丹麦和新西兰开展了两项随机、对照、3期研究（UK NCRI AML17和AML19），旨在确定基于MRD结果改变治疗是否可以提高生存率，近日发表于《The Lancet Haematology》。

研究方法&结果

研究设计：研究纳入16至60岁的新诊断AML患者，筛查是否具有适合疾病监测的分子标志物，包括NPM1突变和融合基因。具有标志物的患者随机分配（2:1）到接受序贯分子MRD监测组或仅接受标准治疗（无分子监测）组。在监测组，治疗医生决定是否以及如何将MRD结果纳入患者的治疗方案中，包括在MRD复发的情况下。主要终点为总生存率（OS），并且对分子亚组（NPM1突变伴FLT3-ITD、NPM1突变无FLT3-ITD和融合基因转录本）进行预设的亚组分析。

患者招募与随机分配：AML17研究共招募1836例患者，AML19研究共招募965例患者。最终，637例患者被随机分配到两组（AML17研究中289例分配到MRD监测组，144例分配到无监测组；AML19研究中136例分配到MRD监测组，68例分配到无监测组）。

总生存率：中位随访4.9年，监测组3年OS为70%，无监测组为73%。对两项研究进行的荟萃分析显示OS无差异（HR 1.11, 95% CI 0.83–1.49; p=0.25）。

亚组分析：在具有NPM1和FLT3-ITD突变的患者亚组中，监测组3年OS为69%，无监测组为58%，HR为0.53（95% CI 0.31–0.91; p=0.021），表明MRD监测在这一亚组中具有生存获益。然而，在NPM1突变无FLT3-ITD的患者（69% vs 78%，HR 1.56, 95% CI 0·96–2·52）及融合基因转录本患者（72% vs 77%，HR 1.28, 95% CI 0·80–2·18）中未观察到生存差异。

其他终点：监测组的累积复发率显著降低（HR 0.66, 95% CI 0.49–0.88），无复发生存时间也有所改善（HR 0.78, 95% CI 0.61–0.99）。但在将MRD复发视为复发事件的分析中，这些差异不再显著。

总结

MRD监测对总生存率的影响：在整体研究人群中，MRD监测并未改善总生存率。

特定亚组的生存获益：在具有NPM1和FLT3-ITD突变的患者亚组中，MRD监测与生存获益相关。可能与该基因型在临床复发时的预后较差有关，早期干预可能有助于克服化疗耐药问题。

研究的局限性：研究中未对MRD监测的干预措施进行标准化，因此无法确定哪些具体干预措施可能有效。此外，研究主要在年轻成人中进行，结果可能不适用于老年患者或接受减低强度治疗的患者。研究排除了NPM1突变且早期MRD反应不佳的患者，以及缺乏基于MRD结果的标准化干预措施。此外，由于研究期间可用的靶向治疗较少，大多数MRD复发患者接受了化疗，可能影响研究结果。

研究意义：尽管当前指南推荐对具有分子标志物的AML患者进行序贯MRD监测，但该研究是首次随机探索MRD监测是否能改善生存率。研究结果表明，MRD监测在具有NPM1和FLT3-ITD突变的患者亚组中具有显著的生存获益，但在其他亚组中未观察到类似效果。未来需要进一步的随机研究来评估MRD监测与新型靶向治疗相结合的效果。

参考文献

Lancet Haematol . 2025 May;12(5):e346-e356. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00037-7.