叶定伟：晚期前列腺癌治疗进展盘点

晚期前列腺癌发生转移或者去势抵抗是目前前列腺癌治疗中较为棘手的问题。全身治疗的手段包括激素治疗、化疗、免疫治疗及放射性核素等。对于某些特殊患者亚群，新型基因靶向药物PARP抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂的前期临床试验结果也是非常令人鼓舞的。本文就2019年度晚期前列腺癌领域治疗的研究进展作一总结性回顾。
近年来前列腺癌在我国男性中的发病率呈不断上升势态，发病率增高和人口老龄化、生活方式西方化有关。晚期前列腺癌发生转移或者去势抵抗是目前前列腺癌治疗中较为棘手的问题。近期基础和临床研究已经证实了部分前列腺癌进展的关键驱动因子，大量新药正在不断被研发或者已经批准上市（表1），晚期前列腺癌患者的生存预后已经得到显著改善。本文回顾总结了2019年度晚期前列腺癌治疗领域的一些重要研究进展。

1 雄激素受体靶向治疗

多数前列腺癌会随着时间的推移不可避免地发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），在转移性前列腺癌中很多患者在接受雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年中就有可能发生。目前AR信号转导通路仍然是进展期前列腺癌的研究热点。

1.1 抑制雄激素的生物合成

阿比特龙（Abiraterone）是CYP17A1的抑制剂，同时靶向17a-羟化酶和17，20-裂解酶活性，从而抑制残留的雄激素合成。2011年起阿比特龙相继被欧洲药品管理局和食品药品管理局批准用于多西他赛化疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者的治疗以及未接受过化疗的mCRPC患者的治疗。目前阿比特龙的研究重点在晚期前列腺癌的联合用药中。LATITUDE研究终期结果显示阿比特龙联合强的松＋ADT对比ADT治疗在转移性去势敏感性前列腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能显著生存获益。亚组结果显示，阿比特龙联合强的松＋ADT治疗对于高肿瘤负荷mCSPC患者总生存获益显著，但对于低肿瘤负荷mCSPC患者对比ADT治疗没有显著获益[1]。

1.2 雄激素受体阻断

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR抑制剂，已获批准用于接受/未接受多西他赛化疗的CRPC患者的治疗。在纳入mCRPC患者的III期AFFIRM试验、PREVIL试验中，无论是在多西他赛化疗前后使用恩杂鲁胺，都能使mCRPC患者生存获益。在纳入无转移CRPC患者的PROSPER试验中，2019年Lancet oncology的更新研究结果显示恩杂鲁胺不仅可以延长患者生存时间，同时还能够延长患者的生活质量可视化量表时间，（恩杂鲁胺组vs安慰剂组，22.11个月vs 14.75个月，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是新一代的口服AR抑制剂，它能直接与AR的配体结合域结合，并阻止AR易位、DNA结合及AR介导的转录进程。以非转移性CRPC为研究对象的SPARTAN试验纳入了1207例高转移风险的CRPC患者，患者按2：1随机分组，在接受雄激素剥夺治疗的基础上分别接受阿帕鲁胺（240mg/天）或者安慰剂的治疗，研究结果显示阿帕鲁胺组无转移中位生存时间为40.5个月，安慰剂组为16.2个月（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺组的无症状进展时间也显著长于安慰剂组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺用于治疗mCSPC的III期临床试验TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次中期分析提示阿帕鲁胺组无影像学进展生存比例显著高于安慰剂组[4]，2019年9月阿帕鲁胺获FDA批准用于转移性去势敏感性前列腺癌的治疗。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种雄激素受体拮抗剂，对血脑屏障的渗透性较低，对A型γγ氨基丁酸的亲和力也较低，前期临床试验的结果提示达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相比，潜在的毒性作用更小。2019年7月达洛鲁胺获FDA批准用于治疗非转移性CRPC患者，这主要是基于ARAMIS的III期临床试验结果。ARAMIS共计纳入1509名非转移性mCRPC患者，在达首次观察终点的分析中达洛鲁胺组无转移进展时间为40.4个月，安慰剂组为18.4个月（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P<0.001），进一步分析显示达洛鲁胺组患者总生存期、疼痛进展时间、细胞毒性化学疗法时间及有症状骨骼事件的时间均延长。两组在治疗期间发生频率大于5％或3级以上不良事件的发生率相似，两组中除疲劳以外的事件发生率均＜10％，提示达洛鲁胺有较好的安全性[5]。HC-1119为恩杂鲁胺氘代物，与恩杂鲁胺作用机理相似，能够竞争性抑制雄激素与AR结合，阻断AR信号通路的传递，抑制前列腺癌细胞增殖，诱导细胞凋亡。在纳入24例mCRPC受试者的I期临床试验中，HC-1119的梯度剂量从40mg/d爬升到200mg/d，入组患者均显示出良好的耐受性[6]。目前HC-1119治疗mCRPC的III期临床试验正在招募中（NCT03851640）。此外，HC-1119与恩杂鲁胺治疗mCRPC的头对头III期研究（NCT03850795）也已经在临床试验网站（https://clinicaltrials.gov/）注册登记。

1.3 双极雄激素治疗

前列腺癌细胞可以通过改变AR扩增、突变和翻译后修饰等行为来调控AR活性，从而适应慢性雄激素的剥夺环境。但是同时低睾酮环境和AR过度表达会导致CRPC细胞在超生理水平的雄激素环境下脆性增加，进一步抑制DNA复制、诱导双链DNA断裂，从而抑制肿瘤细胞生长、促进凋亡。睾酮注射液联合ADT的双极雄激素治疗（bipolar androgen therapy，BAT）可以获得高/低水平睾丸激素之间的快速循环。针对恩杂鲁胺进展后的mCRPC患者使用BAT研究的II期研究（NCT02090114）最近达到了其主要终点，患者（n = 30）每4周接受环戊丙酸睾酮（400mg肌肉注射）联合ADT治疗，入组受试者30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可测量疾病存在影像学反应。在BAT进展后患者再次接受恩杂鲁胺治疗[7]。III期TRANSFORMER试验将阿比特龙抵抗的mCRPC患者随机分配到恩杂鲁胺组和BAT组，并认为BAT治疗可以改善mCRPC患者影像学无进展生存期（NCT02286921）。近期的研究显示具有DNA损伤后修复（DNA damage repair，DDR）基因和/或细胞周期调控相关基因突变的前列腺癌中BAT治疗效果更为优越[8]。

2 化学疗法

多西他赛（Docetaxel）是mCRPC患者中首个延长总生存的化疗药物，自2004年以来，它与泼尼松联用一直是mCRPC患者的标准疗法。对于mCSPC患者，特别是肿瘤负荷高的患者，接受多西他赛化疗和ADT联合，OS能够明显获益[9]。多中心II期随机研究多西他赛联合恩杂鲁胺对比多西他赛单药一线治疗mCPRC患者的CHEIRON研究也于2019年ASCO公布研究结果，多西他赛联合恩杂鲁胺6个月患者未进展率显著提高，研究达到其主要终点，并显示多西他赛联合恩杂鲁胺可行且安全可耐受，但并没有提高OS[10]。卡巴他赛（Cabazitaxel）是第二代半合成微管蛋白结合紫杉烷，在纳入使用多西他赛后进展的mCRPC患者的PICPIC III期临床试验中，卡巴他赛相对于米索蒽醌显著改善了OS（卡巴他赛组15.1个月，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌组12.7个月，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P<0.0001）。卡巴他赛在用多西他赛和阿比特龙或恩杂鲁胺治疗后的mCRPC进展患者中也保留了其抗肿瘤活性。在一线治疗中，对于未经化疗的mCRPC患者，卡巴他赛相比多西他赛并无生存优势（FIRSTANA试验）。

3 免疫疗法

前列腺肿瘤主动免疫逃逸可保护其免受免疫系统的检测和破坏。逃逸机制包括免疫抑制细胞（调节性T细胞和髓样抑制细胞）、可溶性因子（白介素-6、白介素-10，血管内皮生长因子和转化生长因子等）和信号传导途径（免疫检查点），免疫治疗是通过增强或重新激活抗肿瘤免疫力来达到杀伤肿瘤细胞的目的。

3.1 治疗性疫苗

Sipuleucel-T是第一个获批准的免疫治疗疫苗，在无症状或症状轻微的mCRPC男性中显示出生存获益。Sipuleucel-T由被重组融合蛋白体外激活的自体外周血单核细胞组成，该融合蛋白包含与酸性粒-巨噬细胞集落刺激因子融合的前列腺酸性磷酸酶。IMPACT III期试验显示Sipuleucel-T组患者中位生存期相对于对照组延长了4.1个月。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）批准用于CRPC的治疗。

3.2 免疫检查点抑制剂

免疫检查点是免疫系统中的刺激性或抑制性分子，免疫检查点能够阻止宿主免疫系统对癌细胞作出反应。抑制性检查点分子的阻滞能够激活免疫系统查杀肿瘤细胞，这已成为癌症免疫疗法的新目标。伊匹木单抗（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的单克隆抗体，CTLA-4是一种能够下调免疫系统功能的蛋白受体。在纳入未接受过化疗、无内脏转移的mCRPC患者的III期临床试验并未提示伊匹木单抗相对于安慰剂具有生存优势。目前伊匹木单抗的研究主要集中在联合用药治疗晚期前列腺癌。Nivolumab是针对程序性死亡受体（programmed death receptor，PD-1）的人类单克隆抗体，可阻止PD-L1与活化T细胞上的PD-1结合，从而使免疫系统攻击癌细胞。今年公布的Nivolumab联合依匹莫单抗治疗多西他赛未化疗前/化疗后进展的mCRPC的II期临床试验随访6个月后的分析结果提示，未使用化疗、直接使用该组合的患者与使用化疗后再使用该组合的患者客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重组缺陷或中位肿瘤突变负荷患者的ORR较高[11]。在FDA批准PD-1抑制剂Pembrolizumab用于存在MMR缺失的任何组织学肿瘤后， Pembrolizumab被用于治疗DNA错配修复（mismatch repair，MMR）和/或微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC患者[12]。在一项纳入23名mCRPC患者的Ib期试验中，单药使用Pembrolizumab的总体缓解率为13％（n=3），9名患者（39％）病情稳定。这些初步数据促成了KEYNOTE-199研究（NCT02787005）的开展，该研究纳入的患者为具有可测量软组织病灶的mCRPC患者和仅骨骼转移的患者，2019年公布的中期观察结果显示Pembrolizumab显示出抗肿瘤活性和一定的疾病控制率，安全性可接受，有希望观察到患者OS获益[13]。除PD-1抑制剂外，PD-L1抑制剂也是目前的研究热点。研究mCRPC患者的靶向PD-L1的人源化抗体Atezolizumab联合恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期试验也正在进行中（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP抑制剂

在存在DNA修复缺失的肿瘤细胞中，抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以杀伤肿瘤细胞。对传统治疗不敏感的mCRPC患者使用PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）治疗有着较高的反应率，尤其是在具有DNA修复缺失的患者亚群中。在这项研究中，存在DNA修复基因纯合子缺失、有害突变或两者均有的患者中88%对奥拉帕利有反应，DNA修复基因包括BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血基因和CHEK2。进一步比较存在BRCA1/2与ATM突变的mCRPC患者对奥拉帕利的反应，相比具有ATM突变的患者，带有BRCA1/2突变的mCRPC患者接受奥拉帕利治疗后PSA反应更好，PFS更长，ATM突变型mCRPC患者则需要进一步尝试其他替代疗法[14]。奥拉帕利联合阿比特龙对比单药阿比特龙在mCRPC患者中疗效的PROPEL III期临床试验（NCT01972217）目前已经启动，入组患者按照1：1的比例随机入组奥拉帕利联合阿比特龙或者单药阿比特龙组，主要研究终点为PFS，次要终点为至后续治疗的时间或者死亡[15]。评估Pembrolizumab联合奥拉帕利在未接受多西他赛治疗的mCRPC患者中安全性的试验仍在进行中（NCT02861573）。此外，其他几种PARP抑制剂Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA修复缺失的mCRPC患者的安全性及疗效也正在评估中。

4 其他

mCRPC患者中骨转移发生比例高达90％，骨转移的管理对于预防骨骼相关事件至关重要。双膦酸盐能够被吸收到骨骼表面，并通过影响破骨细胞生成、细胞存活和细胞骨架动力学抑制破骨细胞活性，降低骨相关事件发生风险。核因子kB配体（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的受体激活剂是破骨细胞表达的RANK结合细胞因子，是维持骨骼完整性的关键信号分子。Denosumab是针对RANKL的单克隆抗体，在预防骨相关事件以及延迟首次骨相关事件的时间方面被证实优于唑来膦酸。镭223发射出的α粒子可导致肿瘤细胞DNA损伤。ALSYMPCA试验显示，与安慰剂相比，接受镭223治疗的mCRPC患者的生存期有所改善（中位OS 14.0个月 vs 11.2个月，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果镭223获得批准用于患有mCRPC但无内脏转移的患者。

5 总结

在过去的几年中，包括阿帕鲁胺在内的数种新药通过快速审批用于晚期前列腺癌的治疗，但是关于最佳用药顺序和组合策略以及交叉抗药性如何还需进一步探索。此外，仔细监测疾病的进程并尽早确定进展或耐药性非常重要，一线治疗失败后，后续可选择的治疗药物包括新型激素治疗或者新的临床试验等需进一步根据指南并结合患者的一般情况、先前的治疗和临床反应、预期寿命、生活质量等进行综合评估。随着治疗选择的增加，迫切需要对治疗选择进行优化并更好地了解当前药物的排序策略。在正确的时间、正确的患者中确定正确的治疗方法是晚期前列腺癌治疗的最大挑战。针对不同药物进行头对头的研究、评估不同药物组合的安全性和疗效的前瞻性随机临床试验能够帮助我们选择最佳治疗策略。肿瘤细胞的表型特征及生物学标志的深入研究有助于个体化方案的制定，以指导治疗决策，改善临床预后。

参考文献

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叶定伟

泌尿肿瘤MDT首席专家。复旦大学前列腺肿瘤研究所所长、中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会主任委员、中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会主任委员、中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会副主任委员和免疫治疗专家委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会常务理事、中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组副主任委员、NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长、NCCN前列腺癌和膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员、上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长、国科金终审专家、亚太前列腺癌学会（APPS）执行委员、亚太冷冻外科学会副会长。

主持国家级、省部级科研基金50余项。发表论文476篇（SCI 239篇）。主编/主译专著9本，发明专利10项。牵头国际/国内多中心临床实验和研究30余项。以第一完成人获上海市科技进步一等奖、教育部科技成果一等奖、上海市医学科技奖一等奖、中华医学奖二等奖，2012年获国家科技进步一等奖（第三完成人）。获国家卫计委有突出贡献中青年专家、吴阶平泌尿外科医学奖、上海市领军人才、上海市医学领军人才、上海市优秀学科带头人、全国卫生计生系统先进工作者称号，享受国务院政府特殊津贴。