ACC 2018：ANNEXA-4研究：Xa因子抑制剂的“解药”即将登场
2018-03-17 复旦大学附属华山医院 李剑 中国医学论坛报今日循环
ANNEXA-4是一项关于Xa因子抑制剂逆转剂Andexanet的临床研究，在ESC2017年会上，研究者Connolly曾公布了初步数据。
ANNEXA-4是一项关于Xa因子抑制剂逆转剂Andexanet的临床研究，在ESC2017年会上，研究者Connolly曾公布了初步数据。
在本次的中期报告中，入选患者增加到了228例，其中227例患者进入药物的安全性评价，137例患者进入有效性评价。入选患者平均年龄仍为77岁，心房颤动患者占80%，冠心病患者占27%，静脉血栓患者占20%。在使用的Xa因子抑制剂方面，中期人群涵盖了所有已经上市的药物，包括阿哌沙班（117例）、利伐沙班（90例）、依诺肝素（17例）、依度沙班（3例）。入选患者的出血部位主要是颅内出血（占61%）和消化道出血（占27%）。
从本次公布的数据来看，Andexanet疗效显著。使用该逆转剂后，抗Xa因子活性降低的中位数达92%，在用药后的12小时，83%的患者达到了良好或卓越的止血效果。
30天的安全性评价方面，在227例患者中，11%的患者发生各种血栓事件，12%的患者死亡。考虑到患者的基本情况以及发生出血的30天里，没有采用任何抗凝治疗，不良事件也主要和原发疾病有关，Andexanet的使用是安全的。
以上中期研究数据提示，Xa因子抑制剂的逆转剂Andexanet安全、有效，有望获批进入临床使用。
研究解读
针对ANNEXA-4研究的解读，需要考虑以下几个方面。
要点一
该研究良好的中期结果，价值并不在Andexanet本身，更多地在于为Xa因子抑制剂的应用“保驾护航”。Andexanet主要用于Xa因子抑制剂导致的大出血的治疗，这部分人群本身就非常少。研究者Connolly谈到，可以考虑将Andexanet用于使用Xa因子抑制剂患者需要急诊手术的情况，但是ANNEXA-4研究并未纳入需要急诊手术的患者。即便完成研究顺利上市，Andexanet的治疗人群也不会太多。
目前新型抗凝药物主要分为II因子抑制剂和Xa因子抑制剂两大类，达比加群已经有一种单克隆抗体逆转剂经FDA批准上市了，Xa因子抑制剂“没有解药”一直是这类药物临床使用的短板。因此，ANNEXA-4研究的结果，最大的价值是为Xa因子抑制剂的临床使用上了强有力的保险。Andexanet未来上市将会极大增加医生使用新型口服抗凝药的信心，是各种Xa因子抑制剂的冲锋号角。
要点二
该研究已经回答了关于Andexanet的两个基本问题：一是止血有效，在去年公布的数据中，止血比例为79%，随着病例数增加，本次止血比例高达83%，疗效非常好；二是使用该逆转剂以后会不会发生血栓，从目前的数据看，11%的患者在30天内发生栓塞事件，但这些患者都是血栓高危患者，且30天均未使用抗凝制剂，这个比例已经在理想的范围内了。
要点三
ANNEXA-4的中期有效性结果是高估的，实际疗效可能没有那么好。ANNEXA-4研究并不是一项随机、对照的临床研究，目前使用的大部分Xa因子抑制剂都不是长效的，根据之前各种Xa因子抑制剂的临床结果，在出现出血以后立即停药，12小时左右也能达到一定的止血效果。在Andexanet出现之前，发生大出血的临床处理主要还是停用Xa因子抑制剂，因此期待在ANNEXA-4研究之后，设计一项随机对照研究来精确观察Andexanet的疗效。
Andexanet不是针对某种特定Xa因子抑制剂，而是针对所有Xa因子抑制剂的逆转剂的。在药理上，它还是一种Xa因子诱导剂，结构和Xa因子相似，在进入血液以后，可以直接和Xa因子抑制剂结合而将Xa因子释放出来，从而恢复Xa因子的活性。因此，它是针对目前应用的利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和低分子肝素的一种多药物逆转剂。
随着我国老龄化以及医疗水平的提高，临床上Xa因子抑制剂的使用一定会越来越广泛，也一定会遇到因为使用Xa因子抑制剂而导致的大出血，或者急需急诊手术的Xa因子抑制剂使用者，因此我们需要像Andexanet这样的逆转剂。
同时，Andexanet只是我们处理使用抗凝剂所致出血时的一种工具，就像中期报告中展现的，在出血的前12小时，Andexanet有助于止血，但该药不是使用Xa因子抑制剂出血后的唯一措施。该临床研究还未结束，在其提供完整的Xa因子抑制剂的逆转情况后，我们才能获取更多的数据。
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学习了，谢谢作者分享!
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谢谢分享学习
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