肥胖困扰有救了？传统中药或可逆转！广州中医药大学发布：黄连温胆汤通过多靶点调控改善胰岛素抵抗和血脂异常

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代谢综合征是当今全球范围内日益严峻的公共卫生挑战，其患病率呈现持续上升趋势，严重影响着人们的健康和生活质量。该综合征以肥胖、胰岛素抵抗、高血糖和高脂血症为核心特征，全球约三分之一的人口受其困扰，且显著增加了代谢性疾病、自身免疫性疾病及恶性肿瘤的发生风险。值得注意的是，与代谢综合征相关的疾病导致了三分之二的非感染性死亡，给社会和家庭带来了沉重的负担。由于代谢综合征是一种多表型疾病，临床上常需要多种药物联合治疗，但缺乏针对性的治疗策略使得全球发病率持续攀升，因此开发更有效的多靶点干预策略成为当务之急。

传统中医药作为复杂的多组分、多靶点系统，在代谢综合征的防治中展现出独特优势。中医认为代谢综合征与"脾虚痰湿证"密切相关，健脾燥湿、化痰泄浊成为治疗的关键思路。黄连温胆汤作为经典名方，首载于清代《六因条辨》，由黄连、竹茹、枳实、半夏、陈皮、甘草、生姜、茯苓八味药材组成，具有清热燥湿、理气化痰之功。现代药理学研究证实，该方在改善胰岛素敏感性、抗炎及治疗代谢综合征、2型糖尿病、代谢相关脂肪性肝病和动脉粥样硬化等方面疗效确切，但其复杂的作用机制尚未被完全阐明。

近期，广州中医药大学第二附属医院的研究团队采用多组学整合策略，系统揭示了黄连温胆汤通过重编程巨噬细胞极化改善代谢综合征的分子机制，为这一经典名方的现代应用提供了坚实的科学依据。

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黄连温胆汤的化学成分分析

研究团队首先运用超高效液相色谱-质谱联用技术对黄连温胆汤的化学成分进行了全面分析。通过建立优化的色谱分离条件和质谱检测参数，在正离子和负离子模式下共鉴定出123种化学成分，主要包括生物碱类、黄酮类、酚类、苯丙素类、醌类和萜类等化合物类型。这些成分来源于方中不同药材，如黄连中的黄连素、小檗碱等生物碱，陈皮中的橙皮苷、柚皮苷等黄酮类成分，以及茯苓中的三萜类化合物等。化学成分的系统表征为后续阐明药效物质基础和网络药理学分析奠定了重要基础，也体现了中药复方多成分协同作用的特点。

图2 黄连温胆汤的化学成分分析

基于网络药理学和分子对接的黄连温胆汤抗代谢综合征机制探索

在网络药理学研究中，研究团队构建了包含92种活性成分、534个靶点基因、626个节点和2104条边的成分-靶点相互作用网络。通过拓扑分析筛选出21个关键核心靶点，包括BChE、EGFR、AKR1B1、F2和ALB等。基因本体富集分析显示，黄连温胆汤治疗代谢综合征涉及炎症反应调控、类固醇代谢过程、脂肪酸代谢过程等多种生物学过程。京都基因与基因组百科全书通路分析进一步揭示，磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B信号通路、晚期糖基化终末产物-受体信号通路、胰岛素抵抗、叉头框蛋白O信号通路、缺氧诱导因子-1信号通路、腺苷酸活化蛋白激酶信号通路、表皮生长因子受体信号通路和脂肪细胞因子信号通路等关键通路参与其中。分子对接验证表明，方中多种活性成分与核心靶蛋白具有显著的结合亲和力，结合能均小于-5.0千卡/摩尔，提示存在稳定的相互作用关系。

图3 基于网络药理学和分子对接的黄连温胆汤抗代谢综合征机制探索

黄连温胆汤改善小鼠的胰岛素和脂质代谢紊乱

在动物实验层面，研究团队采用高脂饮食联合链脲佐菌素诱导建立了代谢综合征小鼠模型，系统评价了黄连温胆汤的干预效果。在体重控制方面，黄连温胆汤高剂量组（2000毫克/千克）和低剂量组（1000毫克/千克）均显著降低了模型小鼠的体重增长，同时减少了肝脏、腹部脂肪、胸腺和脾脏等脏器的重量及脏器系数，展现出对肥胖及相关组织增生的强效抑制作用。这一效应与方中黄连、枳实等药材的消痞除满、理气化痰功效相契合，体现了中医"治未病"和整体调节的理念。

胰岛素抵抗是代谢综合征的核心病理机制，研究团队通过胰岛素耐量试验和口服葡萄糖耐量试验系统评估了黄连温胆汤对糖代谢的改善作用。结果显示，黄连温胆汤显著提高了模型小鼠的葡萄糖利用能力和胰岛素敏感性，降低了空腹血糖和空腹胰岛素水平，改善了胰岛素敏感性指数和胰岛素抵抗指数。

血脂异常是代谢综合征的另一重要特征，研究团队检测了血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平以评估黄连温胆汤的调脂作用。高脂饮食模型组小鼠表现出显著的血脂升高，而黄连温胆汤高剂量组能够显著降低血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇含量，展现出明确的抗高脂血症活性。这一效应与网络药理学预测的脂质代谢调控作用相一致，提示该方可能通过多靶点、多途径调节肝脏脂质合成与分解代谢，促进胆固醇逆向转运，从而改善系统性脂质代谢紊乱。

图4 黄连温胆汤改善小鼠的胰岛素和脂质代谢紊乱

黄连温胆汤减轻小鼠肝脏脂肪变性和腹部脂肪沉积

肝脏作为糖脂代谢的核心器官，其脂肪变性是代谢综合征进展的关键环节。组织病理学检查显示，高脂饮食模型组小鼠肝细胞明显肿胀、胞核不规则、脂滴异常堆积，呈现典型的脂肪变性改变；而黄连温胆汤干预后，肝组织脂肪变性程度显著减轻，肝细胞形态趋于正常。马松染色进一步揭示，模型组小鼠肝组织中央静脉及肝小叶周围出现明显的胶原沉积和纤维化改变，黄连温胆汤治疗后胶原沉积显著减少，肝纤维化程度明显改善。同时，血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性在黄连温胆汤组显著降低，提示该方对肝功能具有保护作用。此外，腹部脂肪组织的苏木精-伊红染色显示，模型组脂肪细胞明显肥大，而黄连温胆汤治疗后脂肪细胞直径显著减小，脂肪组织形态得到改善。这些结果综合表明，黄连温胆汤能够有效改善代谢综合征相关的肝脏脂肪变性和异位脂质沉积，保护肝功能，减轻内脏肥胖。

图5 黄连温胆汤减轻小鼠肝脏脂肪变性和腹部脂肪沉积

黄连温胆汤恢复高脂饮食小鼠的肠道菌群功能障碍

肠道菌群作为"第二基因组"，与代谢综合征的发生发展存在密切的因果关系，已成为该疾病管理的重要治疗靶点。研究团队通过16S核糖体核糖核酸基因测序分析了黄连温胆汤对肠道微生态的影响。α多样性分析显示，高脂饮食导致小鼠肠道菌群的丰富度和多样性显著降低，而黄连温胆汤治疗后Sobs指数、Chao指数、Shannon指数、ACE指数和Simpson指数均显著改善，提示菌群多样性的恢复。β多样性分析的主坐标分析和非度量多维尺度分析表明，模型组与正常对照组的菌群结构存在显著差异，而黄连温胆汤组菌群组成更接近正常状态，说明该方能够有效恢复肠道微生态平衡。在门水平上，高脂饮食导致厚壁菌门与拟杆菌门比值显著升高，这一被广泛认可的代谢功能障碍标志物在黄连温胆汤治疗后明显降低。线性判别分析效应大小分析进一步识别出127个关键差异菌属，其中双歧杆菌属等有益菌在黄连温胆汤组富集，而多种与脂质积累和炎症反应相关的有害菌属如未分类的毛螺菌科、脱硫弧菌科等则受到抑制。这些发现揭示了黄连温胆汤通过调节肠道菌群组成和多样性，改善菌群-宿主代谢互作，从而发挥代谢保护作用的机制。

图6 黄连温胆汤恢复高脂饮食小鼠的肠道菌群功能障碍

黄连温胆汤改变高脂饮食小鼠的代谢谱

非靶向代谢组学分析进一步阐明了黄连温胆汤对系统性代谢重塑的影响。正交偏最小二乘判别分析显示，正常对照组与模型组的代谢谱存在显著差异，而黄连温胆汤高剂量组的代谢特征更接近正常对照组，提示该方具有逆转代谢紊乱的治疗效应。研究共鉴定出1569种代谢物，主要涉及脂质、氨基酸和碳水化合物代谢通路。在模型组与黄连温胆汤组的比较中，374种代谢物发生显著改变，其中62种代谢物在三组间均表现出差异表达，主要富集于醛固酮调节的钠重吸收、胆汁分泌、类固醇激素生物合成和皮质醇合成与分泌等脂质代谢相关通路。这些代谢组学发现与血脂检测结果相互印证，共同证实了黄连温胆汤对代谢综合征脂质代谢紊乱的系统性调节作用。

图7 黄连温胆汤改变高脂饮食小鼠的代谢谱

蛋白质组学分析高脂饮食小鼠肝脏组织的蛋白质定量

为了深入揭示黄连温胆汤治疗代谢综合征的分子机制，研究团队对肝脏组织进行了蛋白质组学分析。数据非依赖性采集质谱技术共鉴定出7113种蛋白质，其中在正常对照组与模型组间筛选出1777种差异表达蛋白，在模型组与黄连温胆汤高剂量组间发现425种差异蛋白，三组间共有132种共同差异蛋白。京都基因与基因组百科全书注释分析显示，这些差异蛋白主要富集于脂质代谢和氨基酸代谢通路。基因本体和通路富集分析进一步揭示，这132种差异蛋白显著富集于巨噬细胞功能调节及相关信号通路，包括Hippo信号通路、维甲酸诱导基因I样受体信号通路和过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路等。实时定量聚合酶链反应验证证实，黄连温胆汤能够逆转代谢综合征小鼠肝脏组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ、Pak1、Ehhadh、Isg15、Dhx58、NF2、Ctp1b、Rigi和ApoA1等关键基因的异常表达，初步确认了上述通路参与黄连温胆汤的治疗作用。蛋白质组学结果提示，巨噬细胞功能调节可能是黄连温胆汤发挥代谢综合征治疗作用的关键机制。

图8 蛋白质组学分析高脂饮食小鼠肝脏组织的蛋白质定量

黄连温胆汤调节代谢综合征小鼠肝脏巨噬细胞极化：抑制M1型并促进M2型表型

基于蛋白质组学的提示，研究团队进一步采用免疫组织化学和免疫荧光技术验证了黄连温胆汤对肝脏巨噬细胞极化的调控作用。结果显示，高脂饮食模型组小鼠肝脏组织中M1型巨噬细胞标志物CD86表达显著升高，而M2型巨噬细胞标志物CD206表达明显受抑；黄连温胆汤治疗后，CD86表达显著降低，CD206表达明显升高，呈现抑制M1型极化、促进M2型极化的双向调节效应。同时，黄连温胆汤显著降低了代谢综合征小鼠血清白细胞介素-1β和白细胞介素-6等促炎细胞因子水平。这些发现首次揭示，黄连温胆汤可通过重编程肝脏巨噬细胞极化状态，抑制促炎M1型巨噬细胞介导的代谢性炎症，促进抗炎M2型巨噬细胞的组织修复功能，从而改善代谢综合征的病理进程。

图9 黄连温胆汤调节代谢综合征小鼠肝脏巨噬细胞极化：抑制M1型并促进M2型表型

小结

综上所述，这项研究采用多组学整合策略，从化学成分、网络靶点、肠道菌群、代谢谱、蛋白质组和细胞表型等多个维度，系统阐明了黄连温胆汤治疗代谢综合征的物质基础和作用机制。研究证实，该经典名方能够有效改善代谢综合征的肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、高脂血症和肝脏脂肪变性等核心病理改变，其作用机制涉及调节肠道微生态平衡、重塑系统性代谢谱，以及重编程肝脏巨噬细胞极化抑制代谢性炎症。特别是首次揭示的巨噬细胞极化调控机制，为黄连温胆汤的临床应用提供了创新的分子靶点依据，也为中医药防治代谢性疾病的研究范式提供了有益借鉴。未来研究可进一步聚焦关键活性单体成分及其下游信号通路，深入解析黄连温胆汤"多成分-多靶点-多通路"协同作用的具体机制，并开展临床随机对照试验验证其疗效和安全性，推动这一经典名方的现代化转化和国际化推广。

参考文献：

Su Z, Li Y, Zhou Z, Tang L, Zhu Y, Chen H, Feng B, Zheng G. Huanglian Wendan decoction alleviates metabolic syndrome by reprogramming macrophage polarization: Evidence from multi-omics integration. Phytomedicine. 2025 Oct;146:157119. doi: 10.1016/j.phymed.2025.157119. Epub 2025 Aug 5. PMID: 40795588.