母子双双罹患肺腺癌，检出相同罕见EGFR A871E胚系突变和L858R体系突变，分子检测助力临床诊疗

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分子肿瘤学的最新进展日益阐明了表皮生长因子受体（EGFR）生殖系突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的作用。本病例报告介绍了非小细胞肺癌患者中一类独特的EGFR突变家族性发病案例。本次纳入的两名患者为母子关系，均为白种人、无吸烟史，二人均被诊断为晚期转移性肺腺癌。对其中一名患者的肿瘤组织通过下一代测序（NGS）进行分子分析，检测到两种EGFR突变：一种是EGFR基因21号外显子上的激活突变c.2573T>G，对应氨基酸改变为p.Leu858Arg（简称p.L858R）；另一种是EGFR基因21号外显子上的体细胞非致病性突变c.2612C>A，对应氨基酸改变为p.Ala871Glu（简称p.A871E）。另一名患者也携带完全相同的两种EGFR突变。对该患者进行基因检测后证实，A871E突变为胚系来源。该突变的存在是否与癌症易感性升高相关，目前尚无定论。本病例报告提示，需要进一步探究包括A871E突变在内的胚系突变在肿瘤发生中的作用，以及其对治疗应答、遗传模式的影响。研究并明确每一种EGFR突变的临床意义，有望为家族群体的癌症预防或早期诊断提供潜在路径，同时也能帮助研究者理解散发病例的肿瘤发生机制。

背 景

分子肿瘤学的最新进展日益阐明了遗传因素在肺癌发病机制中的作用。其中一项发现与表皮生长因子受体（EGFR）基因的致病变异相关。尽管EGFR T790M等获得性体细胞点突变已被确定为非小细胞肺癌（NSCLC）患者对部分EGFR抑制剂的耐药标志物，但这类突变在未接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者中出现，可能提示存在胚系易感性。正如美国国家综合癌症网络（NCCN）指南所推荐的，这类研究结果凸显了遗传咨询以及对这些变异开展进一步研究的重要性。此外，无吸烟史人群、女性、亚裔等特定人群，携带EGFR激活突变的比例普遍更高。

病 例

本病例报告介绍了非小细胞肺癌（NSCLC）患者中一例独特的EGFR突变家族性发病案例。两名患者为母子关系，均为白种人、无吸烟史，分别在 57 岁和 43 岁时被诊断为晚期转移性肺腺癌。其中母亲确诊时存在右肺上叶巨大肿块、纵隔淋巴结肿大、胸膜受累，同时伴随双肺多发转移灶。对其原发肿瘤通过下一代测序（NGS）进行分子检测，共检测到两种EGFR突变：一种是EGFR基因21号外显子上的激活突变c.2573T>G，对应氨基酸改变为p.Leu858Arg（简称p.L858R），该突变提示患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感；另一种是EGFR基因21号外显子上的体细胞非致病性突变c.2612C>A，对应氨基酸改变为p.Ala871Glu（简称p.A871E），属于意义未明变异（VUS）。EGFR A871E突变被归类为意义未明变异的依据是美国医学遗传学与基因组学学院（ACMG）指南，具体分类依据为以下三条判定标准：PP3-MOD、PM1-SUP及PM2-SUP。该患者在近6年的病程中接受了多线治疗，方案涵盖EGFR-TKI、化疗及免疫治疗。具体治疗历程为：先后接受两线化疗，随后使用纳武利尤单抗单药治疗。上述治疗方案结束后，患者出现疾病进展，特征为新发脑转移。后续将奥希替尼作为四线治疗方案启用，使用该方案后患者疾病保持稳定达 6 个月，之后病逝。治疗全程未报告药物相关不良反应，也未出现药物减量或停药情况（图1）。

▲图1 时间线

儿子同样确诊为IV期肺腺癌。对其原发肿瘤进行下一代测序（NGS）分子检测，检出与母亲完全相同的两种EGFR突变。考虑到患者发病年龄较小且有相关家族史，对其开展了遗传咨询与基因检测，证实A871E突变为胚系突变，大概率遗传自母亲。为验证胚系突变状态，对患者全血样本进行了NGS检测（测序覆盖深度 >500×），检测流程与前述肿瘤样本一致。患者初始接受奥希替尼治疗，耐受性良好，治疗 3 个月后即出现显著部分缓解，缓解状态持续 15 个月，奥希替尼总用药时长约 18 个月，全程未出现药物减量或用药中断情况。之后患者出现疾病进展，伴随骨转移；疾病进展后未再次进行组织活检或液态分子检测。后续患者接受化疗联合免疫治疗，未获得任何治疗获益，随即出现疾病快速进展，2 个月后病逝（图1）。本研究涉及的所有样本均先提取DNA，再进行靶向NGS检测。所有检测（包括母亲的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织样本、儿子的血浆与全血样本）均使用同一NGS检测panel，该panel靶向癌症相关基因的突变热点，尤其覆盖了上述两种变异所在的EGFR基因21号外显子。母亲的初始肿瘤检测采用FFPE样本，样本中肿瘤细胞占比 >50%，NGS测序覆盖深度 >1000×。儿子的初始肿瘤检测采用血浆样本，循环肿瘤DNA（ctDNA）占比未知，测序覆盖深度 >3500×。两份肿瘤样本的检测结果（母亲为FFPE样本、儿子为血浆样本）均显示，A871E变异丰度略高于L858R变异。但解读该结果需谨慎，仅通过单次检测得到的变异丰度无法得出明确结论，尤其是基于FFPE肿瘤组织的单次检测结果。为验证胚系突变状态，对全血样本进行了NGS检测（测序覆盖深度 >500×），检测流程与其他样本一致。

讨 论

本研究报道了一对均患有转移性肺腺癌的母子，二人同时携带EGFR基因21号外显子激活突变（p.L858R）与EGFR胚系突变（A871E）。本病例报告提示，需要进一步探究包括A871E突变在内的胚系突变在肿瘤发生中的作用，以及其对治疗应答、遗传模式的影响。

对非小细胞肺癌患者开展胚系检测具有重要的临床价值，尤其在家族风险评估、非小细胞肺癌易感性升高人群的早期筛查方面意义显著。截至两名患者病逝时，该家族无其他成员接受过胚系检测，因为此前尚无该变异致病性的相关报道。尽管了解其他确诊肺癌的亲属及其胚系检测结果会对研究有帮助，但无法获取该家族更多的病史信息。不过，若明确检出与非小细胞肺癌易感性升高相关的致病性胚系变异，对亲属开展级联检测可辅助评估其患病风险；高风险人群可根据患癌风险，从强化监测方案或临床试验参与中获益。包括吸烟在内的其他风险因素是否会进一步升高非小细胞肺癌发病风险，目前尚无定论。既往研究显示，携带与不携带致病变异的患者在吸烟史方面无显著差异。此外，致病变异在不同人群中的分布情况及对应的发病风险也需进一步评估，汇总已发表的病例可帮助研究者进一步明确这些变异对携带者的影响。目前尚无针对携带不同基因胚系变异人群的肺癌筛查相关指南推荐。

在部分非小细胞肺癌病例中发现的体细胞EGFR激活突变对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）应答良好，这一关键发现开启了靶向治疗的新时代。这类突变位于EGFR基因的18至21号外显子，对应EGFR蛋白酪氨酸激酶结合域的核心区域。EGFR突变在女性、无吸烟史、确诊为肺腺癌的亚裔非小细胞肺癌患者中检出率更高。目前已在肺腺癌中发现了多种EGFR突变，其中超过 85% 为敏感突变，以19号外显子缺失和21号外显子L858R置换突变最为典型，这类突变对EGFR-TKI应答良好。其余 15% 的EGFR突变被归类为罕见或少见突变，相关研究相对较少：其中18号外显子G719X突变、21号外显子L861Q突变、20号外显子插入突变（ex20ins）各占所有EGFR突变的2%左右。G719X与L861Q突变已被证实对EGFR-TKI敏感，但应答效果弱于常见突变；而S768I置换突变与20号外显子插入突变则与EGFR-TKI耐药相关。

Wu等人开展的一项研究对1261例肺癌病例（其中 627 例携带EGFR突变）进行了综合分析，研究核心目标是评估不同EGFR突变类型患者对厄洛替尼或吉非替尼的应答情况。研究结果证实，携带典型EGFR突变的患者从EGFR-TKI治疗中获益最多：总缓解率（ORR）为74%，无进展生存期（PFS）为 8.5 个月，总生存期（OS）为 19.6 个月。而发生率更低的G719与L861突变患者的预后差异相对较小：与典型突变患者相比，这两类突变患者的ORR更低（分别为 53.3% 和 60.0%）、PFS更短（分别为 8.1 个月和 6.0 个月），OS则相近（分别为 16.4 个月和 15.2 个月）。与之相反，V769M、A871E等罕见少见突变对EGFR-TKI应答较差，临床趋势与EGFR野生型人群相似：这类突变患者的ORR仅为 20%，PFS（1.6 个月）和OS（11.1 个月）更短。另一项研究旨在探究中国晚期非小细胞肺癌人群中EGFR顺式复合突变的发生率与临床意义，并评估EGFR-TKI对该人群的疗效，结果显示，携带L858R联合870-873位点突变（如H870R、A871E、G873E）的顺式复合突变患者，对第一代EGFR-TKI应答不佳，其PFS短于仅携带L858R单突变的患者。本病例报告中的母子二人均同时携带L858R突变与A871E突变，但儿子对第三代EGFR-TKI奥希替尼应答显著，母亲虽已发生转移仍获得了近 6 年的生存期。该结果与Kuiper等人的研究结论一致：该研究在荷兰队列中报道了一例类似的21号外显子L858R与A871E双敏感突变病例，患者对EGFR-TKI产生部分应答，中位PFS达 18 个月。既往研究显示，多数与胚系致病变异相关的肺腺癌不会携带第二种EGFR体细胞激活突变，但本研究的两名患者不符合这一特征。这些研究结论的差异提示，需要更多临床数据进一步明确A871E突变的特性，及其与TKI应答的关联。

本研究的局限性包括缺乏对EGFR A871E突变作用的体外验证，且亲属级联检测的相关信息有限。由于EGFR胚系突变较为罕见，本病例报告的核心优势在于报道了两名同时携带EGFR胚系突变与常见激活突变的一级亲属，可丰富学界对EGFR胚系突变的认知，并推动针对其临床意义的后续研究。母子二人携带相同突变，需考虑嵌合的可能性；但胚系状态检测中发现全血样本里A871E变异丰度为 50%，因此嵌合的可能性较低。最后，本研究的另一项重要局限性是缺乏疾病进展后二次活检的基因动态检测结果。但在希腊，包括二次活检、肿瘤组织/循环肿瘤DNA（ctDNA）NGS检测在内的重复肿瘤分子检测费用高昂，且不属于医保报销范围，因此本研究的两名患者未选择接受二次活检与肿瘤分子评估。

本病例报告提示，需要进一步探究A871E突变在肿瘤发生中的作用，以及其对治疗应答、遗传模式的影响。深入研究并明确每一种EGFR突变（包括EGFR胚系突变的作用）的临床意义，既有望实现家族人群的疾病预防，也能帮助研究者理解散发病例的肿瘤发生机制。目前A871E突变对突变累积、肿瘤发生的影响，以及胚系基因检测的必要性等问题仍未得到解答，有待进一步研究。解决这些问题将丰富学界的相关认知，并为EGFR突变相关的临床诊疗提供指导。

参考文献：

Saridaki, Z., Fountzilas, E., Alexopoulos, A. et al. Inherited rare epidermal growth factor receptor mutation and somatic mutations in patients with non-small cell lung cancer: a case report. BMC Med Genomics 18, 51 (2025). https://doi.org/10.1186/s12920-025-02113-8