“绘”真报告 | 基于垂体腺瘤患者检测案例，精细化分析CDH23胚系突变的临床意义！

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

垂体腺瘤（pituitary adenoma，PAs，俗称垂体瘤），目前分子检测为其精准诊断、治疗方案制定及遗传性评估提供了科学依据。去年，我司结合临床指南与相关研究，推出“垂体瘤290基因检测”，助力垂体瘤患者的精准化管理。现分享一例近期检出CDH23基因胚系突变的垂体瘤患者病例。

图1 垂体瘤290基因检测项目介绍

该患者为40岁女性，临床确诊垂体瘤后接受了手术切除治疗，随后送检垂体瘤290基因检测。我司接收样本后，严格遵循检测规范，全程把控实验环节，确保检测结果的科学性与准确性。检测报告显示，患者检出CDH23 R2795*杂合无义突变，该突变会导致基因编码的蛋白发生截短，进而影响基因正常功能；经白细胞样本验证，该突变为胚系突变，这也提示其血缘亲属有开展相关基因检测的必要性。

图2 患者基因检测结果

一、CDH23基因胚系突变，关系Usher综合征I型耳聋

一直以来，CDH23基因胚系突变，往往和非综合征型耳聋关系密切。《遗传性非综合征型耳聋的临床实践指南》提到^[1]，CDH23基因双等位基因突变，既可引发非综合征型耳聋，也会诱发以耳聋、视网膜色素变性为特征的Usher综合征I型，且视网膜色素变性发病晚于耳聋。对于检出该突变、未达视网膜病变发病年龄的患者，需定期开展眼科检查并长期随访（图3）。

图3 摘自《遗传性非综合征型耳聋的临床实践指南》

NCBI GeneReviews®关于USH1（Usher综合征1型）的诊断提到^[2]，若患者临床表现不典型，则可通过检测CDH23、MYO7A、USH1C、PCDH15、USH1G、CIB2六个基因中的双等位基因致病变异来确诊，少数家系中曾报道可能存在双基因遗传（Digenic inheritance，双基因遗传的致病通常涉及两个不同基因上的突变）。

小知识点：双基因遗传模式的调研

关于双基因遗传，我进行了一些调研，双基因遗传存在，但罕见，在OMIM中，提到USH1D/F型Usher综合征是由CDH23和PCDH15（OMIM:605514）基因中的双基因突变引起的，并引证三个案例（如图4）^[2]。

此外，2018年，国外学者发表在BMC上的研究^[3]，首次在人类中证实PCDH15与USH1G的新型双基因遗传模式，可导致重度非综合征性听力损失，并明确了双基因致病的分子机制。研究对一个患有重度非综合征性遗传性听力损伤的巴基斯坦家系进行全外显子测序。结果表明，该家系由PCDH15（p.Arg1034His）和USH1G（p.Asp365Asn）两个反式杂合错义突变致病，符合双基因遗传。两基因均可引发常染色体隐性非综合征性耳聋（图5）。此前仅在小鼠中发现双基因遗传（PCDH15和CDH23）存在上位性互作，双基因小鼠听力显著下降，人类尚无相关病例^[4]。这一新型双基因遗传机制，有助于解析双基因遗传的缺陷蛋白互作机制。

图4 摘自OMIM，3例先证者同时携带CDH23和PCDH15的杂合突变，均表现为先天性重度非进行性耳聋、前庭功能障碍和视网膜色素变性

图5 4667家系的系谱图及受累家庭成员的听力图

图6 摘自NCBI-Usher Syndrome Type I^[5]

由于该疾病呈常染色体隐性遗传方式，而该患者为CDH23杂合突变，理论上为无症状携带者。本次检测患者并未提供耳聋方面的临床表型信息，由于该疾病呈常染色体隐性遗传方式，而本患者为CDH23杂合突变，理论上为无症状携带者。对于CDH23杂合突变携带者，假如患者的配偶同为CDH23杂合突变时，两人的孩子将有1/4的概率携带CDH23基因的复合杂合突变，进而可能罹患非综合征型耳聋。

二、CDH23突变被证实为垂体瘤的诱因，且与肿瘤预后相关

据报道，目前已知AIP、GPR101、MEN1、CDKN1B为家族性垂体瘤（Familial pituitary adenoma，FPA）的相关致病基因，FPA是指由于基因遗传导致多名有血缘关系的亲属患有垂体瘤的家族性疾病，但近80%的FPA患者未检出上述突变。实际上，CDH23胚系突变在垂体瘤患者中也早有研究案例报道。

2017年，复旦大学附属华山医院研究团队首次发现CDH23基因不仅是FPA的遗传致病基因，也为散发性垂体瘤的易感基因，结果发表在国际著名学术期刊AJHG上（影响因子10.8）^[6]。

研究团队在12个FPA家系、125例散发性PA患者和260例正常对照中进行全外显子测序，通过疾病与基因突变共分离分析（在一个大家系21名成员中，突变位点c.4136G>T, p.Arg1379Leu与疾病表型呈共分离现象）；正常对照样本和散发性PA患者共分离差异显著性分析（在125例散发性垂体瘤中，有15例[12%]携带CDH23基因突变，而260例对照中仅2例[0.8%]携带），再结合CDH23功能研究（突变多位于钙离子结合相关的保守氨基酸位点附近，导致蛋白与钙离子结合能力降低，进而影响其细胞黏附功能），证实CDH23突变诱导垂体瘤的发生，也具备作为垂体瘤筛查分子标志物的潜力。

文章总结出，33%的家族性垂体腺瘤家系（4/12）和12%的散发性垂体腺瘤患者（15/125）携带CDH23变异。同时，基因型与临床表型相关性分析显示，携带CDH23突变的患者，肿瘤直径显著更小、侵袭性显著降低，该基因可作为预测垂体瘤侵袭性的指标。此研究不仅扩充了垂体瘤遗传图谱，还为探究其发病机制提供了新分子靶点。

图7 研究中各人群CDH23基因突变的频率

图8 垂体瘤大队列中CDH23基因突变情况

图9 CHD23突变与肿瘤预后的解释

值得说明的是，参考该项临床研究，在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）提到^[7]，位于10号染色体长臂22区的CDH23基因（基因编号：605516）是常染色体显性遗传方式（AD），发生杂合突变，会提升个体罹患多种垂体瘤的易感性（垂体瘤易感性5型，PITA5）。

图10 摘自OMIM数据库

三、垂体瘤遗传性检测，关注更多基因检测带来更全指导

2024年，国外学者通过全外显子测序检测134例散发性垂体瘤患者（无垂体腺瘤家族史或已知的垂体腺瘤相关综合征），约6.7%（9/134）的散发性垂体腺瘤患者携带相关基因可能致病性变异。在以下基因中发现了9名患者的8个可能致病变：AIP:c.767C>T(p.S256F)、CDH23:c.906G>C(p.E302D)、CDH23:c.1096G>A(p.A366T)、 DICER1:c.620C>T(p.A207V)、MLH1:c.955G>A (p.E319K)、MSH2:c.148G>A(p.A50T)、SDHA:c.869T>C(p.L290P)和USP48（2名患者）:c.2233G>A(p.V745M)。有2个CDH23变异分别见于1例男性生长激素-泌乳素混合分泌型、1例女性无功能垂体大腺瘤患者。该研究佐证了CDH23胚系变异与家族性、散发性垂体瘤均相关的结论，证实了其作为垂体瘤易感基因的价值^[8]。

图11 文章案例报道

分享一例不久前报道的案例^[9]，一例垂体浸润性巨大泌乳素瘤女性患者，经全外检测携带CDH23基因新变异（p.Ala874Asp），后接受小剂量卡麦角林（每周两次，每次0.5mg）治疗后，症状得到显著改善，影像学检查也证实该巨大泌乳素瘤对卡麦角林治疗反应良好。这里也分享一些《垂体泌乳素腺瘤诊治共识（2025版）》的部分治疗指导^[10]。

图12 摘自《垂体泌乳素腺瘤诊治共识（2025版）》

此外，我司既往推文还整理了垂体瘤相关的基因胚系突变，如MEN1、CDKN1B、PRKAR1A、GNAS、DICER1、SDHx、MLH1、PMS2、MSH6、MSH2、NF1、TSC1、TSC2、AIP等。《欧洲内分泌学会侵袭性垂体瘤和垂体癌临床实践指南》在遗传性指导^[11]，对于侵袭性垂体瘤患者，若存在发病年龄轻（如儿童/青少年）、有垂体瘤或内分泌肿瘤家族史，或合并相关遗传性综合征表现时，需开展垂体瘤遗传性基因检测，核心检测基因含AIP、MEN1、CDKN1B、PRKAR1A等，分别关联家族性垂体瘤、多发性内分泌腺瘤病等遗传性疾病。用于明确遗传病因，区分遗传与散发病例；指导制定更密切随访和强化治疗方案（因遗传性肿瘤常更大、更易耐药），助力家族成员发病风险评估和早期筛查。

参考文献：

[1]袁慧军,戴朴,刘玉和,等.遗传性非综合征型耳聋的临床实践指南[J].中华医学遗传学杂志, 2020(3):269-276.DOI:10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2020.03.008.

[2]https://www.omim.org/entry/601067

[3]Schrauwen I, Chakchouk I, Acharya A, Liaqat K, Irfanullah; University of Washington Center for Mendelian Genomics; Nickerson DA, Bamshad MJ, Shah K, Ahmad W, Leal SM. Novel digenic inheritance of PCDH15 and USH1G underlies profound non-syndromic hearing impairment. BMC Med Genet. 2018 Jul 20;19(1):122. doi: 10.1186/s12881-018-0618-5. PMID: 30029624; PMCID: PMC6053831.

[4]Zheng QY, Yan D, Ouyang XM, Du LL, Yu H, Chang B, et al. Digenicinheritance of deafness caused by mutations in genes encoding cadherin23 and protocadherin 15 in mice and humans. Hum Mol Genet. 2005;14:103–11

[5]Koenekoop RK, Arriaga MA, Trzupek KM, et al. UsherSyndrome Type I. 1999 Dec 10 [Updated 2020 Oct 8]. In: Adam MP,Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle(WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026.

[6]Zhang Q, Peng C, Song J, Zhang Y, Chen J, Song Z, Shou X, Ma Z, Peng H, Jian X, He W, Ye Z, Li Z, Wang Y, Ye H, Zhang Z, Shen M, Tang F, Chen H, Shi Z, Chen C, Chen Z, Shen Y, Wang Y, Lu S, Zhang J, Li Y, Li S, Mao Y, Zhou L, Yan H, Shi Y, Huang C, Zhao Y. Germline Mutations in CDH23, Encoding Cadherin-Related 23, Are Associated with Both Familial and Sporadic Pituitary Adenomas. Am J Hum Genet. 2017 May 4;100(5):817-823. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.03.011. Epub 2017 Apr 13. PMID: 28413019; PMCID: PMC5420349.

[7]https://omim.org/entry/617540

[8]Alzahrani AS, Bin Nafisah A, Alswailem M, Alghamdi B, Alsaihati B, Aljafar H, Baz B, Alhindi H, Moria Y, Butt MI, Alkabbani AG, Alshaikh OM, Alnassar A, Bin Afeef A, AlQuraa R, Alsuhaibani R, Alhadlaq O, Abothenain F, Altwaijry YA. Germline Variants in Sporadic Pituitary Adenomas. J Endocr Soc. 2024 Apr 24;8(6):bvae085. doi: 10.1210/jendso/bvae085. PMID: 38745824; PMCID: PMC11091836.

[9]Albasri E, Alghamdi B, Murugan AK, Othman E, Alotaibi S, Dababo MA, Alfares A, Alzahrani AS. A novel germline CDH23 variant as a likely cause of an ultra-giant prolactinoma. Orphanet J Rare Dis. 2026 Jan 29;21(1):32. doi: 10.1186/s13023-025-04161-w. PMID: 41612354; PMCID: PMC12857099.

[10]China Pituitary Adenoma Specialist Council (CPASC). [Consensus on the diagnosis and treatment of pituitary prolactinoma (2025 edition)]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2025 Nov 11;105(41):3751-3768. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.cn112137-20250806-01985. PMID: 41218892.

[11]Raverot G, Burman P, Abreu AP, Heaney AP, van Hulsteijn L, Lin AL, Marcus H, McCormack A, Minniti G, Petersenn S, Popovic V, Theodoropoulou M, Trouillas J, Dekkers OM. Revised European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline for the management of aggressive pituitary tumours and pituitary carcinomas. Eur J Endocrinol. 2025 May 30;192(6):R45-R78. doi: 10.1093/ejendo/lvaf100. PMID: 40506054.