【醉翁之艺】术中输注羟丁酸钠对老年患者大型骨科手术后谵妄的预防效果：一项随机临床试验

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背景

术后谵妄（POD）是围术期护理中的一项重大挑战，尤其在老年手术患者中。虽然当前的方法强调多成分干预，但在常规临床护理中其实常面临实际困难。此外，POD表现的异质性使得在不同手术人群中标准化预防方案变得复杂。理解POD的潜在病理生理机制有助于制定更具针对性和可行性的预防策略。

POD的病理生理学涉及多种促成因素，包括炎症反应、神经递质失衡和睡眠-觉醒周期紊乱。其中，睡眠障碍已成为一个特别重要的可调控危险因素，尤其在老年人群中。睡眠碎片化和失眠不仅增加谵妄风险，还可能加剧围术期的认知脆弱性。尽管睡眠紊乱与谵妄之间存在这种公认的关联，但针对睡眠结构进行药物干预以预防POD的研究仍然不足，这是当前预防策略中的一个关键缺口。

羟丁酸钠（SO）是一种部分GABA_B受体激动剂，具有公认的催眠特性，为预防POD提供了一种有前景的治疗方法。自2002年起获美国食品药品监督管理局批准用于治疗一系列睡眠症状，SO显示出对睡眠结构的独特影响，能密切模拟生理性睡眠模式。通过增强大脑主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸的作用，它通常能增加慢波睡眠（SWS，以δ波为特征）并促进非快速眼动（NREM）睡眠。慢波睡眠被确定为术后谵妄的保护因素。因此，我们假设羟丁酸钠可能通过增加围术期慢波睡眠来潜在地降低术后谵妄的发生率。此外，我们的初步研究表明，术中给予SO（30 mg/kg）可改善术后睡眠质量。这些发现，结合睡眠紊乱与谵妄之间的既定关系，提示了其在预防POD方面的潜在治疗益处，特别是考虑到该药物良好的安全性和明确表征的药代动力学。

本研究旨在探讨预防性术中给予亚麻醉剂量的SO是否能降低接受大型骨科手术的老年患者（≥65岁）的POD发生率。本研究旨在为一种可轻易整合到现有围术期护理方案中的新型预防策略提供证据。

方法

研究设计与患者

这项随机、双盲、安慰剂对照试验在中国医科大学附属盛京医院进行。研究方案已获得盛京医院医学伦理委员会批准，并在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2300078594）。所有参与者在入组前均签署了书面知情同意书。我们遵循了临床试验报告统一标准（CONSORT）报告指南。

患者筛选

我们纳入了年龄≥65岁、在全身麻醉下接受择期脊柱和关节置换手术、美国麻醉医师协会（ASA）分级≤III级且预期手术持续时间≥2小时的患者。排除标准包括：严重的视觉或听觉障碍；无法沟通；简易精神状态检查（MMSE）评分<20；术前有精神疾病史；心血管疾病，包括左心室射血分数低于30%、病态窦房结综合征、严重窦性心动过缓（心率<50次/分）或二度及以上房室传导阻滞；严重肝功能不全（Child-Pugh分级≥C级）；严重肾功能不全；预期术后入住重症监护室；以及对SO过敏或有禁忌症。

随机化与盲法

参与者采用分层区组随机化方法按1:1比例随机分配，分层因素为手术时间（上午：12:00之前；下午：12:00及之后）。随机序列由独立统计学家通过计算机生成，并在手术前30-60分钟通过按顺序编号、不透明、密封的信封实施。在整个研究期间保持双盲，所有研究人员、手术团队成员、结局评估者和数据收集者在完成统计分析之前均对治疗分配不知情。

基线数据收集

术前收集了全面的基线数据，包括人口统计学资料、病史（心血管疾病、呼吸系统疾病、中枢神经系统病变、糖尿病）、认知功能（MMSE）、心理状态（医院焦虑抑郁量表，HADS，包括焦虑（HADS-A）和抑郁（HADS-D）子量表）以及睡眠质量（雅典失眠量表，AIS）。

干预流程

基于初步剂量探索研究，干预组接受羟丁酸钠（30 mg/kg，西安汉丰药业有限责任公司生产），用生理盐水稀释至100 mg/mL，该剂量可产生睡眠和认知改善效果且不引起严重的中枢神经系统抑制，而对照组接受等容量的生理盐水，两者均在麻醉诱导后以60 mg/kg/h的速率给药。研究药物由一名独立研究者用相同的20 mL注射器配制。

全身麻醉采用丙泊酚（2 mg/kg）、舒芬太尼（0.3-0.5 μg/kg）和顺式阿曲库铵（0.15-0.2 mg/kg）诱导。麻醉维持采用1%七氟烷（50%氧化亚氮和50%氧气混合气体，2 L/min）和瑞芬太尼（0.02-0.2 μg/kg/min）。通过调整七氟烷浓度和瑞芬太尼剂量，同时维持呼气末最低肺泡有效浓度（MAC）在1.0-1.3，使心血管参数维持在基线值的20%以内。术后镇痛采用患者自控静脉镇痛（PCIA），使用舒芬太尼2 μg/kg溶于100 mL 0.9%生理盐水中（背景输注2 mL/h，单次推注0.5 mL，锁定时间15分钟）。对于疼痛评分≥4分的患者，使用洛索洛芬钠（60 mg）作为补救镇痛药。

结局指标

主要结局是术后7天内POD的发生情况，每天使用意识模糊评估法（CAM）评估两次。在此期间任何一次CAM阳性评估即构成POD的发生。次要结局包括通过谵妄评定量表（DRS）-98测量的谵妄严重程度、POD发生时间（天）、POD持续时间（天）、术后7天内的最高疼痛评分（数字评定量表，0-10分）、最高睡眠障碍评分（数字评定量表，0-10分）。疼痛评估分别在术后3小时、6小时、24小时以及第2-7天每天早上8:00进行，而主观睡眠质量在术后第1-7天每天早上8:00进行评估。

安全性指标

麻醉恢复时间以从停用麻醉药到达到改良 警觉/镇静观察者评估量表（OAA/S）评分为5分的时间（分钟）来衡量。麻醉后监护室（PACU）停留时间从入室到出室进行记录。血流动力学监测包括评估心动过缓事件，定义为术中和术后心率<50次/分。通过连续脉搏血氧饱和度监测呼吸功能，记录术后血氧饱和度下降事件，当SpO₂低于90%且持续超过30秒时进行记录。所有安全性参数均由经过培训且对分组不知情的人员根据机构方案进行记录。

统计分析

样本量计算基于假设的基线POD发生率为15%，该数据来源于研究机构内部数据，显示在该机构接受大骨科手术的老年患者（≥65岁）中POD发生率约为15.0%。假设SO能将绝对风险降低10个百分点（从15%降至5%）。设α=0.05，把握度为80%，需要302名患者（每组166名），为考虑10%的失访率，将样本量增加至332名。我们预设的主要分析基于意向性治疗原则，不考虑方案偏离、治疗不依从或干预实施不完整的情况。

连续变量采用Student’s t-test或Mann-Whitney U test进行分析，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。RR及95%CI使用对数二项式模型计算。由于多重比较，次要结局分析被视为探索性的。采用多重插补法处理缺失数据。根据手术时间分层（上午与下午亚组）进行了预先设定的亚组分析。主要结局指标（POD发生率）采用Pearson’s 卡方检验进行评估。次要结局和安全性指标同样进行组间比较分析。统计显著性定义为双侧检验P<0.05。对于涉及多重比较的探索性亚组和次要结局分析，我们采Benjamini–Hochberg procedure进行假发现率（FDR）校正。FDR水平设为0.05，并同时报告未校正和FDR校正后的P值。使用SPSS版本27.0（IBM,Armonk,Corp,NY,USA）进行分析。

结果

研究人群

从2023年12月至2025年4月，共筛选了415名患者，其中20名MMSE评分<20，5名有羟丁酸钠使用禁忌症（严重心动过缓），27名拒绝参与，31名手术取消或转为区域麻醉。共有332名参与者（SO组166名，对照组166名）入组研究。SO组1名患者和对照组3名患者失访；因此，最终分析纳入了328名参与者（SO组165名患者，对照组163名患者）（图1）。

参与者的年龄中位数（四分位距）为68（65-71）岁，BMI为24.7（22.6-26.8）MMSE评分为26（24-28），HADS-A评分为4（2-7），HADS-D评分为3（1-6）AIS评分为4（1-8）。男性134名（40.9%），女性194名（59.1%）。209名（63.7%）患者接受了脊柱手术，93名（28.4%）接受了关节置换手术，其余26名（7.9%）接受了其他类型的骨科手术。167名（50.9%）参与者患有心血管疾病，12名（3.7%）患有呼吸系统疾病，25名（7.6%）患有中枢神经系统疾病，46名（14.0%）患有糖尿病。两组研究对象的基线特征均衡，包括手术类型（开放 vs. 微创脊柱手术，髋关节 vs. 膝关节置换术）和PCIA使用的分布相似（表1）。

SO组和对照组的手术持续时间总体相当（110（90-135）vs 114（94-140）min，P = 0.639），并且在上午（P = 0.146）和下午（P = 0.554）手术亚组中也相当，表明各治疗组和时间层的手术复杂性相似。此外，上午手术和下午手术之间的手术持续时间相似（P = 0.357），提示不同时间段的病例复杂性相当（附加文件1：补充表1）。

补充表1

主要结局

术后7天内，SO组和对照组的POD发生率无显著差异（SO组：17/165（10.3%） vs. 对照组：22/163（13.5%），RR= 0.763，95% CI = 0.421-1.384，P = 0.372）。亚组分析显示，在上午手术人群中，SO对POD有显著的预防作用，SO组发生率为7.3%（6/82），而对照组为18.5%（15/81）（RR = 0.395，95% CI = 0.161-0.968，P = 0.033）。然而，在下午手术亚组中未观察到这种保护作用，差异未达到统计学显著性（SO组：11/83（10.3%） vs. 对照组：7/82（8.5%），RR= 1.553，95% CI = 0.633-3.808，P = 0.318）（图2）。

次要结局

按手术时间进行的探索性亚组分析显示，在发生POD的患者中（N=39），SO组和对照组的最高DRS-98评分相当（未校正P = 0.243，校正P = 1.000）。在上午手术亚组（未校正P = 0.604，校正P = 1.000）或下午手术亚组（未校正P = 0.876，FDR校正P = 1.000）中，均未观察到两组间最高DRS-98评分的显著差异（表2）。

谵妄发生时间在两组之间无显著差异（未校正P = 0.693，FDR校正P = 1.000）。在上午亚组（未校正P = 0.553，FDR校正P = 1.000）和下午亚组（未校正P = 1.000，校正P = 1.000）中，谵妄发生时间也未发现显著差异（表2）。

谵妄持续时间分析显示，在未分层的总体研究人群中（未校正P = 0.326，校正P = 1.000）和下午手术亚组中（未校正P = 0.860，校正P = 1.000）均无统计学显著差异。在上午手术亚组中，给予SO减少了谵妄持续时间（SO组：1（1-2）天 vs 对照组：3（2-3）天；Hodges-Lehmann估计值 = -1，95% CI = -2-0，未校正P = 0.025）。然而，这一发现经多重比较校正后不再显著（校正P = 0.300）（表2）。

POD亚型分布在SO组和对照组之间，在总体研究人群中无统计学显著差异（未校正P = 0.648，校正P = 1.000）。同样，亚组分析显示，在上午手术人群（未校正P = 1.000，校正P = 1.000）或下午手术人群（未校正P = 1.000，校正P = 1.000）中，POD亚型分布均无显著差异（表2）。

在总体样本（N=328）中，最高疼痛NRS评分在未分层人群（未校正P = 0.051，FDR校正P = 0.183）、上午手术亚组（未校正P = 0.385，校正P = 0.463）和下午手术亚组（P = 0.061，校正P = 0.183）中，SO组与对照组相比均显示出相当的值。在发生术后谵妄的患者中（N=39），接受SO治疗的患者报告的疼痛强度数值上高于对照组（7（4-8） vs. 4（3-6）；未校正P = 0.010；校正P = 0.122）。经多重比较校正后，这一差异不显著，在上午（未校正P = 0.207，校正P = 0.414）或下午（未校正P = 0.151，校正P = 0.362）手术亚组中也未观察到（表3）。

主观睡眠质量评估显示，在多项分析中，SO组和对照组之间的最高睡眠障碍评分无统计学显著差异。在总患者人群中，未分层分析（未校正P = 0.386，校正P = 0.463）、上午手术亚组（未校正P = 0.661，校正P = 0.661）或下午手术亚组（未校正P = 0.308，校正P = 0.463）均未观察到差异。同样，当分析仅限于发生POD的患者时，睡眠障碍NRS评分在组间仍然相当，包括未分层人群（未校正P = 0.506，校正P = 0.552）、上午亚组（未校正P = 0.059，校正P = 0.183）和下午亚组（未校正P = 0.357，校正P = 0.463）（表3）。

安全性指标

安全性分析显示，在所有安全性参数上，SO组和对照组之间均无显著差异。麻醉恢复时间在未分层人群（P = 0.935）、上午亚组（P = 0.822）和下午亚组（P = 0.829）中均显示相当。同样，PACU停留时间在未分层人群（P = 0.925）、上午亚组（P = 0.843）和下午亚组（P = 0.960）中均显示相当。围术期心动过缓的发生率在未分层人群（P = 0.285）、上午亚组（P = 0.360）和下午亚组（P = 1.000）中均无显著差异。术后血氧饱和度下降事件在未分层人群（P = 0.361）、上午亚组（P = 0.210）和下午亚组（P = 0.983）中也显示出相当的发病率。（附加文件2：补充表2）。

补充表2

讨论

本研究是一项双盲随机对照研究，旨在探讨术中静脉输注SO对接受大型骨科手术的老年患者POD的预防效果。研究发现，在上午接受手术的患者中，麻醉诱导后输注30 mg/kg的SO能显著降低POD的发生率。

基于对主要结局的分析，我们发现，在未按手术时间分层的总体人群中，SO并未显著降低POD风险。然而，根据我们预先设定的分层亚组分析，在上午亚组中观察到POD风险的显著降低。相比之下，下午亚组对POD风险无显著影响。给予SO后，POD发生率从18.5%降至7.3%，对应绝对风险降低11.2%，相对风险降低约61%。目前用于预防POD的药物干预，包括右美托咪定和褪黑素，通常显示30%至47%的风险降低。鉴于POD复杂的多因素病因以及历史上通过单一药物干预实现实质性风险降低所面临的挑战，SO的效应幅度尤其值得注意。

SO的预防效果可能存在几种潜在机制。作为GABA_B受体激动剂，SO可能减轻神经炎症和氧化应激，这些过程日益被认为是谵妄发病机制的核心。该药物对慢波睡眠结构的已知作用可能有助于在关键的术后即刻期维持正常的睡眠-觉醒周期。此外，SO对神经递质系统的调节可能预防通常在POD发展中涉及的急性胆碱能缺乏。

结果进一步表明，SO对POD的预防效果具有时间特异性，在上午手术人群中效果显著，而在下午手术人群中可能无效。这种时间依赖性疗效可能源于药物本身的药理学特性，或者是因为上午手术人群本身具有较高的POD发生率，从而使药物干预能产生显著的风险降低效果。在本研究中，上午亚组对照组的POD发生率为18.5%，而下午亚组为8.5%，提示上午手术患者可能更易发生POD，从而放大了SO的干预效果。先前的研究已发现SO对睡眠改善具有显著的时间特异性效应，与下午给药相比，上午给药能更大程度地改善睡眠质量。尽管目前尚无直接证据证实SO预防POD的确切机制，但其对睡眠改善的时间特异性效应提示SO的药理作用可能具有时间特异性。上午手术患者的神经系统可能存在对SO的时间依赖性敏感窗口，这可能与皮质醇和褪黑素等内源性调节因子的分泌模式有关。代谢酶活性的昼夜变化也可能调节药物的吸收和受体结合动力学。此外，下午手术特有的环境因素，如手术室条件的变化和手术人员的疲劳程度，可能影响药物的有效性。此外，值得注意的是，下午手术亚组相对风险的95% CI相对较宽（0.6330-3.8007）。这可能表明SO对下午人群POD的预防效果存在相当大的异质性，提示目前的样本量可能不足以充分确保SO在下午给药时预防效果的统计学把握度。相比之下，上午组的95% CI较窄（0.1614-0.9676），为我们关于上午给药有效性的结论提供了更大的可信度。

进一步探讨SO是否能降低已发生POD患者的谵妄严重程度（DRS-98），结果显示在总人群、上午亚组或下午亚组中均无显著改善效果。这些结果表明，SO能显著降低上午手术人群的POD发生率，但不能减轻已发生POD患者的谵妄严重程度。这些结果的可能原因包括：POD的发生和严重程度可能涉及不同的病理机制；SO可能主要影响谵妄的触发机制，而对严重程度的影响有限。为探讨SO是否影响POD的疾病进程，本研究进一步比较了SO组和对照组谵妄发生时间和谵妄持续时间。在发生时间上未发现显著差异。在上午手术亚组中，接受SO治疗的患者谵妄持续时间较短，尽管这一差异在经FDR多重比较校正后不再显著。尽管这一发现未通过多重比较校正，但它可能为SO对POD的潜在昼夜节律相关效应提供了一个初步信号，值得在未来的研究中验证。SO可能通过调节GABA_B谷氨酸平衡和改善上午手术患者的睡眠质量来预防POD，但一旦谵妄严重程度确立，其效果似乎有限，这可能是因为存在超出GABA介导机制的更复杂的神经递质失调。

鉴于缺氧性谵妄在老年POD病例中占很大比例，且伴有严重的不良后果，本研究进一步探讨了SO是否能降低缺氧性POD的发生率。结果显示，在总人群、上午亚组和下午亚组中，SO组和对照组之间的缺氧性谵妄比例均无显著差异。这可能归因于老年患者对缺氧性谵妄的易感性，可能与年龄相关的额叶功能障碍有关。这些结构和功能变化可能决定了谵妄的表现模式，使其不易受药物干预影响。此外，突破性病例中自然谵妄表型的保留表明，SO对POD的发生具有预防作用，但对发生谵妄人群的表型表现无调节作用。其机制可能涉及SO在谵妄前期作用于预防性神经通路和炎症级联反应，减少谵妄发生的初始触发因素。然而，一旦超过谵妄阈值，表型表达似乎遵循POD的预定病理生理模式。同样，当前经验证据表明，在POD发生前实施的除SO以外的预防性干预措施可降低约30-40%的发生率，然而，在POD表现后启动的治疗性干预措施在减轻其严重程度方面效果有限。

为探讨SO对POD的预防作用及其缩短病程的能力是否源于术后睡眠和疼痛的改善，本研究比较了SO组和对照组术后的最高疼痛评分和最差主观睡眠质量评分。结果显示，在总体人群中，不区分有无谵妄的患者，SO对术后最高疼痛评分或最差睡眠质量评分均无显著影响。然而，在发生谵妄的患者中，SO增加了术后最高疼痛评分，尽管这一差异在FDR校正后不再显著。在发生谵妄的患者中，SO未影响睡眠质量评分。这些结果表明，SO对POD的预防作用并非通过改善睡眠质量或减轻疼痛强度来介导，而可能源于其他机制，如调节GABA能系统功能、调节神经炎症或改善特定脑区之间的功能连接。SO对这些系统的影响可能不会反映在睡眠评分上。在发生谵妄的患者中，SO与可能增加的疼痛评分相关，这可能表明SO可能调节某些神经递质系统，反向影响疼痛信号处理，尤其是在已经经历神经功能障碍的患者中；或者这种增强的疼痛感知可能是认知功能预防和修复机制的副作用。然而，鉴于这一发现未通过多重比较的FDR校正，且样本量相对较小（N=39），这一观察结果应非常谨慎地解读，并需要在更大规模的研究中进行验证，才能得出明确结论。

由于SO的作用持续时间相对较长，人们担心可能导致苏醒延迟和PACU停留时间延长。虽然该药物本身不影响自主呼吸，但可能降低呼吸频率，并且考虑到与其他全身麻醉药的潜在协同效应，可能导致术后氧饱和度下降。此外，SO还存在诱发心动过缓的不良反应。因此，本研究进一步分析了安全性指标，包括麻醉恢复时间、PACU停留时间、术后氧饱和度下降发生率和围术期心动过缓发生率。结果显示，这些参数在两组之间均无显著差异。

本研究存在一定的局限性：首先，其单中心性质可能引发对研究结论普适性的质疑。其次，本研究未涉及长期认知功能障碍。第三，对POD特征的二次分析受限于较小的样本量，尤其是在亚组分析中，导致统计学把握度不足，无法得出明确结论。因此，这些探索性发现应被视为产生假设，并需要在更大规模、有足够把握度的研究中验证。第四，本研究未进行药代动力学或药效学测量，这限制了我们为机制探索提供更深入信息的能力。未来的研究应考虑进行多中心随机对照试验，并调查在不同手术人群类型中的效果，以阐明SO的疗效。此外，需要专门设计用于检查谵妄特征（包括与昼夜节律时间的潜在相互作用）的有足够把握度的研究，以验证本研究的探索性发现，并阐明SO对POD影响的具体特征。应纳入药代动力学和药效学研究，以进一步探索潜在机制。

结论

本研究表明，术中静脉输注羟丁酸钠可降低上午接受手术的患者发生POD的风险。羟丁酸钠具有可接受的安全性，显示出作为一种有效的药物预防措施用于POD的潜力。然而，认识到这些发现的初步性质很重要。需要更大规模、有足够把握度、专门设计用于评估上午手术患者POD结局的试验来证实这些结果。

该研究首次探讨了术中输注羟丁酸钠对老年骨科患者术后谵妄的预防效果，并发现其具有显著的时间特异性——仅在上午手术人群中有效，为POD的时辰治疗学提供了新思路。以往预防POD的药物研究多集中在右美托咪定、褪黑素等，羟丁酸钠作为GABA_B受体激动剂，从改善睡眠结构角度入手，具有一定创新性。不过，该研究为单中心研究，且亚组分析样本量有限，上午亚组P=0.033，但其他次要结局FDR校正后多不显著，因此仍需多中心、大样本随机对照试验进一步验证。此外，研究未进行睡眠脑电图监测，其对慢波睡眠的直接作用尚待明确。总体而言，为POD预防提供了新的潜在药物选择，但临床应用需谨慎。

参考文献：

Cui M, Xue H, Wang F, Zhou J, Yang X, Wang S, Xing T, Zheng L, Zhao P. Prophylactic effect of intraoperative sodium oxybate on postoperative delirium in older patients undergoing major orthopedic surgery: a randomized clinical trial. BMC Med. 2025 Dec 31;24(1):64. doi: 10.1186/s12916-025-04590-1IF: 8.3 Q1 . PMID: 41469688; PMCID: PMC12866248.