Angiogenesis 厦门大学/厦心医院揭领军/潘磊/张雁惠团队揭示心肌肥厚后血管新生的新机理

内皮功能障碍是心肌肥厚和心衰进展的关键因素。在代偿性肥厚期间，血管新生信号通路被激活以满足增厚心肌的代谢需求；然而，在持续的病理性肥厚中，毛细血管稀疏化会加剧心肌缺氧和能量代谢受损导致心衰。富亮氨酸重复序列包含蛋白8A (LRRC8A)是体积调节阴离子通道(VRAC)的核心组分。虽然研究表明内皮LRRC8A对维持血管内皮稳态至关重要，但其在压力超负荷诱导的病理性肥厚中的功能尚不清楚。

2025年12月7日，厦门大学/厦心医院揭领军/潘磊/张雁惠团队在外周血管知名期刊Angiogenesis (中科院1区, 外周血管TOP杂志, IF=9.7/5年)上在线发表了题为“Endothelial LRRC8A mitigates pressure overload-induced cardiac hypertrophy by promoting coronary angiogenesis”的研究论文，首次将LRRC8A鉴定为一种新型的压力超负荷响应性血管新生调节因子，LRRC8A通过正向调控VEGF-VEGFR2轴，与VEGFR2相互作用并促进其内吞，同时通过抑制p53促进VEGFA分泌，从而改善血管新生和心脏功能。 

研究团队首先分析了肥厚型心肌病患者的转录组数据，发现与对照组相比，HCM患者心脏中LRRC8A的mRNA水平显著降低。同样，在主动脉弓缩窄(TAC)诱导的小鼠心肌肥厚模型中，心肌组织及分离的心脏内皮细胞中的LRRC8A蛋白表达均显著下调。免疫荧光染色也证实，TAC术后8周，心脏血管内皮上的LRRC8A表达显著减少。这提示心脏内皮LRRC8A可能参与了病理性肥厚的发生发展。

为了探究内皮LRRC8A的体内功能，研究者构建了内皮特异性敲除小鼠(ECKO)。结果发现，与对照组相比，TAC术后8周后ECKO小鼠表现出更严重的心功能不全以及更显著的心肌肥厚。 

图1. 内皮LRRC8A缺乏加重TAC引起的病理性肥大和功能障碍

通过对TAC术后早期的心脏内皮细胞进行scRNA-seq分析，研究者发现Lrrc8a阴性的内皮细胞中，与血管新生、细胞迁移和增殖相关的基因显著下调。后续实验证实，TAC术后ECKO小鼠心脏的毛细血管密度显著低于对照组，血管新生标志物(VEGFR2、CD31、Ang1)表达更低。体外实验进一步表明，敲低LRRC8A显著抑制了内皮细胞的成管能力、增殖和迁移能力。 

图2. LRRC8A缺失损害体内外血管新生能力

分子机制研究表明，LRRC8A是VEGF-VEGFR2信号通路的正向调节因子。免疫共沉淀显示，LRRC8A与VEGFR2存在相互作用，且LRRC8A主要结合在VEGFR2的跨膜区和胞内区。此外，LRRC8A在VEGF诱导的VEGFR2内吞过程中至关重要。

最后，研究团队利用AAV9-ICAM2-LRRC8A在内皮细胞中特异性过表达LRRC8A。结果显示，内皮特异性过表达LRRC8A能够显著恢复TAC诱导的心脏功能下降，减轻病理性心肌肥厚，增加肥厚心脏中的毛细血管密度。

综上所述，本研究首次揭示了内皮LRRC8A在压力超负荷诱导的病理性心肌肥厚中的保护作用。其核心机制在于：LRRC8A通过抑制p53促进内源性VEGFA分泌，同时直接与VEGFR2互作并促进其内吞，从而增强VEGF-VEGFR2信号轴，促进冠状动脉血管新生，最终改善心脏重构和心功能。

厦门大学/厦心医院张雁惠、揭领军、潘磊为本文的共同通讯作者，冯保龙、周宇凡、杜婵为本文的共同第一作者。本研究获得国家自然科学基金、厦门大学、福建省及厦门市等项目资助。

原文链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s10456-025-10021-9