【ASH教育专集】复发难治大B细胞淋巴瘤的治疗选择及治疗顺序优化

T细胞重定向（包括CAR T细胞和双特异性抗体）策略的出现显著改善了复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者的预后，并且很多进行中的临床试验正在探索该策略在更早期治疗线中的作用，迅速重塑了该疾病的治疗格局。大B细胞淋巴瘤已从“适合移植”的概念转变为“适合CAR T细胞治疗”，但当前试验仍考虑前者来定义目标患者人群。

2025年的ASH Education Program中，通过两个临床病例阐释了T细胞重定向策略的当前动态，强调了主要的学习要点，同时也提出未来的机遇和待解决的问题。

学习目标

根据疾病和患者特征，为复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者选择最佳治疗方案。

基于现有试验和真实世界数据，解释大B细胞淋巴瘤的序贯治疗策略。

临床病例 1

一位75岁男性患者，有高血压和慢性肾脏病史，诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），IV期，国际预后指数（IPI）评分为4。患者接受了以利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）一线治疗，达到完全缓解（CR）。两个月后因左腹股沟淋巴结肿大复发；活检证实为CD20阳性DLBCL。

该病例的二线治疗选择是什么？

直到几年前，R-CHOP后出现疾病进展（PD）且不适合自体干细胞移植（ASCT）的患者治疗选择仍有限，利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂（R-GemOx）等免疫化疗方案的缓解率较低。

针对不适合ASCT的复发/难治性（R/R）患者，首批新的靶向方法是维泊妥珠单抗、苯达莫司汀和利妥昔单抗（Pola-BR）以及坦昔妥单抗-来那度胺（Tafa-Len）。Pola-BR的监管批准基于随机II期GO29365试验，该试验在二线或更晚（2L+）DLBCL中比较了Pola-BR与苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR），而Tafa-Len的批准则基于单臂L-MIND试验，该试验纳入既往最多接受过3线治疗的患者，但排除了原发性难治性患者。两项研究报告的CR率均为约40%，Pola-BR的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为9.2个月和12.4个月，Tafa-Len分别为11.6个月和33.5个月。

随后，CD19 CAR T成为R/R治疗的关键方法。Axicabtagene ciloleucel（axi-cel）、Tisagenlecleucel和Lisocabtagene maraleucel（liso-cel）在单臂试验中显示出30%至40%的3L+患者具有治愈潜力，并且在包括一线治疗后12个月内出现难治性或复发（R/R）疾病的适合移植患者的随机2L试验中，证实了axi-cel和liso-cel在无事件生存期方面优于ASCT。值得注意的是，axi-cel在4年OS方面优于标准治疗。

其他单臂试验关注不适合ASCT的患者，支持了CAR T在2L中用于年龄更大和/或更虚弱患者群体；axi-cel和liso-cel的疗效与年轻患者相当，axi-cel接受者的神经毒性更高。这些数据促成了axi-cel和liso-cel在2L中用于难治性和早期复发患者，以及liso-cel用于后期复发的不适合ASCT的2L患者的监管批准（图1）。重要的是，大量真实世界报告中这两种药物的疗效与试验数据相似。

另一类重要药物CD20/CD3双特异性抗体（BsAbs）也正进入2L治疗。作为单药在3L+获批后，多项试验一直在探索它们与化疗联合在更早期治疗线中的作用（图1和图2）。其中随机STARGLO试验首次显示，与R-GemOx相比，接受格菲妥单抗-GemOx治疗的R/R患者的OS显著延长。值得注意的是，63%的患者仅接受过1线既往治疗；大多数（56%）对一线治疗难治，且<10%的患者接受过CAR-T。在不适合ASCT患者的单臂2L+试验（EPCORE NHL-2）中，epcoritamab-GemOx达到了与格菲妥单抗-GemOx相似的CR率（61% vs 59%）和1年PFS（44% vs 52%）。

其他针对不适合ASCT的2L+患者群体的随机试验包括POLARGO（Pola-R-GemOx vs R-GemOx）和SUNMO（Pola-莫妥珠单抗vs R-GemOx）。两项研究均达到主要终点（分别为OS和总缓解率/PFS），支持试验组，并且共同挑战了在该患者群体中选择CAR T细胞治疗的观点。

为该患者选择哪种方案？

鉴于其对一线治疗的难治性行为（3个月内复发），作者基于CAR T 2L试验的成熟结果，优先选择axi-cel或liso-cel。目前尚无头对头随机试验比较这两种产品；虽然axi-cel是在关键试验中唯一显示出比标准治疗有显著OS获益的构建体，但匹配调整间接比较的报告表明liso-cel具有相似疗效且毒性较低。

如果患者因疾病快速进展导致体能状态（PS）差而无法等待单采，或存在显著合并症（如神经、精神、心脏或肺部疾病），或存在获取CAR T细胞治疗的物流障碍，那么额菲妥单抗-GemOx（或其他2L BsAb联合方案）可能是合适的替代方案。对于后期复发（>12个月）的不适合ASCT患者，也可考虑此方案，因为STARGLO试验同时纳入了难治性和复发性疾病的患者。根据更新的2年随访数据，格菲妥单抗-GemOx对比R-GemOx的中位PFS和OS分别为13.8 vs 3.6个月（风险比，0.41；95% CI，0.29-0.58）和无法评估 vs 13.5个月（风险比，0.60；95% CI，0.42-0.85）。有趣的是，除STARGLO外，大多数BsAb联合试验都纳入了转化的惰性和高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）。值得注意的是，在注册性3L+试验中，HGBL患者从格菲妥单抗中获益少于DLBCL。而CAR T细胞在这些亚组中的疗效与原发DLBCL相似（甚至在转化型滤泡性淋巴瘤[FL]中更高）。

重要的是，既往CD20/CD3 BsAb治疗似乎并不妨碍后续CAR T细胞治疗的疗效。在一项纳入47例BsAb暴露患者的研究中，CAR-T后的总缓解率（完全缓解率）为85%（43%），1年PFS为42%；此外，其疗效与匹配的BsAb未暴露队列相当。然而，尽管根据洗脱期（中位51天）无显著差异，仍需要更大规模的研究来确定从末次BsAb给药到单采的最佳间隔时间。在一线BsAb试验后疾病复发并进行2L CAR-T的患者将有助于阐明这种序贯方法的优劣。

其他选择（如Tafa-Len或Pola-BR）与T细胞重定向策略相比，在2L中似乎欠佳，尤其是在原发性难治性疾病或早期复发患者中；真实世界数据报告显示，Tafa-Len在该患者亚组中效果不佳，且Pola-BR的缓解持续时间有限。此外，在2L中使用苯达莫司汀可能对后续3L+ CAR T细胞治疗的成功构成重大挑战。同时，对于许多国家将Pola-R-CHP（维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）作为标准一线治疗方案，对于已经暴露于维泊妥珠单抗的患者，Pola-BR可能不是一个合适的方案。其他基于化疗的策略（如R-GemOx）应被视为最后的选择。

该例患者选择了什么治疗？

患者选择了liso-cel治疗，并进行了放疗桥接。患者在输注后1个月时达到部分缓解。不幸的是，3个月的正电子发射断层扫描显示PD，经新活检也进行了证实。

您会为该患者选择哪种三线方案？

尽管CAR T细胞具有治愈潜力，但2L CAR-T后进展的患者比例可能超过50%。PD时的预后因素包括输注到PD的时间、结外受累部位、乳酸脱氢酶（LDH）和PS等。由于疾病快速进展或持续血细胞减少，许多患者不符合试验入组条件，需要选择商业化可及的方案。其中，基于单臂试验，CD20/CD3 BsAbs在3L+中作为单药获得了监管批准，CR率约为40%，2年PFS约为25%至30%。这些试验中超过三分之一的患者既往接受过CAR T细胞治疗，疗效相当。回顾性真实世界研究报告了3L+ CAR-T后使用BsAbs的令人鼓舞但异质性的数据（表1）；重要的是，根据CAR-T输注到PD的时间间隔，中位PFS（月）差异显著（2.17 [1-3个月]、3.73 [4-6个月]和10.47 [>6个月]）。早期CAR-T失败后观察到的有限获益可能归因于细胞免疫重建不足和侵袭性淋巴瘤生物学。在专门针对CAR-T暴露患者的BsAb试验方面，ELM-1试验中odronextamab的扩展队列报告，在高危队列（48%在CAR-T后<5个月复发）中CR为32%（1年PFS 27%）。格菲妥单抗在患者人群更有利（26%在<3个月复发）的试验中也呈现了令人鼓舞的数据（CR 46%，1年PFS 37%）（表1）。

由于缺乏直接比较，BsAb的选择应基于疗效、安全性、给药途径、方案和持续时间。同样，在联合方案的情况下，决策应考虑最近的STARGLO、SUNMO和EPCORE NHL-2数据。值得注意的是，后者纳入了最多的CAR-T暴露患者（28%），在该亚组中疗效令人鼓舞（CR 45%）；在早期试验中，Pola-格菲妥单抗也观察到了类似结果（22%有CAR-T暴露史，CR 50%）。

除了这些选择之外，基于LOTIS-2试验结果，CD19靶向抗体药物偶联物（ADC）loncastuximab tesirine在3L+也可用（CR 24%，中位PFS 4.9个月）。如果在CAR-T后考虑使用此药或坦昔妥单抗，且应检查患者的CD19表达情况（>30%的CAR-T后复发为CD19阴性）。然而这些药物在CAR-T后的真实世界数据令人失望（CR <20%）。就其他靶向方法而言，在随机ECHELON-3试验中，对于不适合ASCT或CAR T细胞治疗的3L+患者，与利妥昔单抗和来那度胺相比，添加CD30 ADC维布妥昔单抗显示出显著OS改善。与L-MIND和GO29365研究相比，该研究纳入了更高危的患者，并且获益与CD30表达无关。

免疫检查点抑制剂在这一背景下最初显示出希望，但进一步的报告显示缓解率较低；如果患者患有原发性纵隔B细胞淋巴瘤，此选择可能更正确。最后，第二次输注CD19 CAR T细胞疗效有限；这些患者可能更适合接受双靶向或同种异体CAR-T细胞治疗。其他正在进行的3L+试验包括新型双特异性抗体、三特异性抗体和非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。

临床病例 2

一位61岁女性诊断为IV期FL。所有淋巴结均小于3厘米。患者无症状，无血细胞减少，因此采取观察等待策略。两年后出现淋巴结大小显著增加，伴有盗汗和体重减轻。新的活检标本证实为转化型FL，IPI评分为4。东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）为1，无合并症。

可以为该患者提供什么一线治疗？

R-CHOP方案可使60%至70%的新诊断患者获得持久缓解，但对于患有HGBL和高危IPI的患者，预期疗效较低。测试CD79b靶向ADC 维泊妥珠单抗（Pola-R-CHP）附加价值的POLARIX研究，是20年来首个成功将新药纳入一线治疗的研究。转化型淋巴瘤患者被排除在该研究之外，但该患者亚组仍可考虑此方案。

展望未来，多项试验正在探索T细胞重定向策略（TRS）在一线治疗中的作用（表2）。

ZUMA-12研究纳入在2个免疫化疗周期后的中期PET扫描Deauville评分为4-5分的患者，且患者为IPI 3-5或HGBL，给予axi-cel治疗。在这一高危患者群体中，3年PFS为75%，安全性与之前的axi-cel试验一致。这一结果促使了正在进行的随机ZUMA-23试验，比较一项axi-cel与R-CHOP样方案在IPI 4-5患者中的效果。其他CAR-T构建体正在探索类似ZUMA-12的设计，例如rapeabtagene autoleucel；后一产品改善的安全性特征和相似疗效在这一早期环境中可能有益。

关于BsAbs，每种在3L+获批的药物都有一项随机一线试验（SKYGLO用于格菲妥单抗[NCT06047080]、EPCORE-DLBCL-2用于epcoritamab [NCT05578976]和OLYMPIA-3 [NCT06091865]用于odronextamab），正在探索它们添加到R-CHOP或Pola-R-CHP中的附加价值。

在SKYGLO中，与对照组的试验POLARIX一致，排除了有惰性淋巴瘤病史的患者。值得注意的是，OLYMPIA-3用BsAb替代了利妥昔单抗，而其他两项试验在两个治疗组中都保留了抗CD20单克隆抗体。

该患者选择了什么一线治疗？

患者接受了1个周期的R-CHOP，并被转诊至学术中心参加一线CAR-T试验。在第二个R-CHOP周期桥接治疗后，患者CR后输注CAR T细胞。输注后1个月的疾病评估显示持续CR，但3个月的扫描显示左颈部淋巴结增大。活检标本证实为CD20阳性DLBCL，II期。检查了CD19，仍为阳性。

该病例的二线治疗选择是什么？

对于该患者，可以选择不同的方案。在CAR-T难治的高危患者中，应始终考虑纳入临床试验。如果不可行，鉴于该患者化疗暴露有限，额外的R-CHOP或基于铂类的免疫化疗联合ASCT巩固可能是合理的。如果疾病复发是局限性，并且由于血细胞减少或合并症必须避免全身毒性，可以采用更保守的方法——放疗；在免疫治疗背景下，后者可能产生远隔效应。

靶向策略方面，如前所述，许多BsAb联合方案已在2L+背景下报告了数据。然而，STARGLO、SUNMO和EPCORE NHL-2都集中在不适合ASCT的患者，并且CAR-T暴露的数量总体较低（分别为8%、2%和28%）。此外，BsAbs单药治疗的新兴真实世界数据似乎表明，在CAR-T后早期PD的患者中疗效显著较低。其他BsAbs与ADC的联合方案报告了令人鼓舞的疗效，例如前面提到的Pola-格菲妥单抗数据，或loncastuximab-glofitamab（LOTIS-7试验 [NCT04970901]），在30例可评估的2L+大B细胞淋巴瘤患者（20% CAR-T暴露）中CR率达87%；然而，还需要更大队列和更长随访来充分评估这些策略。其他选择，如Tafa-Len或Pola-BR，由于前述原因不会被优先考虑。最后，异基因干细胞移植巩固通常保留在更晚的时间点，彼时许多新型免疫治疗和靶向方法已对患者失败。

该患者选择了什么方案？

患者又接受了2个额外的R-CHOP周期，之后达到CR。由于持续血细胞减少导致后续周期延迟，在总共4个周期（原计划为6个周期）后停止了治疗。如前所述，在这一缺乏数据的领域可以考虑不同的方法；最终选择考虑了试验的可及性、可报销的选项以及她对R-CHOP的初始反应。

本病例凸显了纳入TRS的随机一线研究如何塑造大B细胞淋巴瘤未来的治疗策略。它们可能会提高缓解率，但其对复发患者的生物学影响尚待阐明。例如，BsAbs后CD20阴性复发的发生率估计可能超过30%，可能会降低后续针对相同抗原治疗的疗效。然而，如果新一线方案的治愈率大幅提高，这些缺点显然就无关紧要了。期待正在进行试验的结果，以更好地理解这些新药在更早期治疗线中的作用。

参考文献

Hematology Am Soc Hematol Educ Program . 2025 Dec 5;2025(1):482-488. doi: 10.1182/hematology.2025000740.