期刊速递丨辅助靶向治疗后黑色素瘤的复发模式和处理

恶性黑色素瘤表现出明显的人口和种族差异，是西方国家浅色皮肤人群中常见的恶性肿瘤，是美国第五大最常见的癌症。然而，在非洲人、西班牙裔和亚洲人中，恶性黑色素肿瘤相对罕见。在中国，大多数黑色素瘤患者被诊断出来的时候已为晚期，预后不佳。而临床分期和溃疡被认为与患者的整体生存率密切相关。目前黑色素瘤的主要治疗手段依然是手术和辅助药物治疗。

值得欣喜的是，皮肤黑色素瘤的治疗在过去十年发生了革命性的变化。通过靶向治疗(TT)抑制MAPK通路和通过免疫治疗（IT）抑制T细胞检查点的方法已被证明能显著延长转移性黑色素瘤患者的生存期。这些疗法现在是不可切除的III期或IV期疾病患者的主要治疗手段。辅助靶向治疗(TT)被认为可提高BRAF突变III期黑色素瘤患者的无复发生存率。但是经靶向治疗后的复发患者的预后和最佳治疗方法依然不清楚。

近日，来自澳大利亚阿尔弗雷德医院的Andrew Haydon医生在British Journal of Cancer发表了题为“Melanoma recurrence patterns and management after adjuvant targeted therapy: a multicentre analysis”的临床研究文章。通过多中心分析总结了黑色素瘤复发模式及辅助靶向治疗后的处理方式。

随访调查

目前，对于BRAF突变的三期黑色素瘤患者的治疗方法仍不明朗，但有证据表明靶向治疗和免疫治疗可以显著提高患者的生存率。临床上，对于这两种治疗方法的选择完全依赖于患者和临床医生的偏好。文章对来自澳大利亚、欧洲和美国的85名经过辅助性靶向治疗后第一次复发的患者进行了为期6年的追踪调查。

辅助靶向治疗黑色素瘤首次复发后的治疗流程

所有患者自第一次复发起的两年生存率为71%，33%的患者在随访过程中死亡。文章表明辅助性靶向治疗后的复发中位时间是17.7个月。在复发后的治疗过程中，作者通过计算得出患者对抗PD-1的免疫治疗、联合ipilimumab-nivolumab治疗、靶向治疗和ipilimumab单独治疗的应答率分别是63%、62%、25%和10%（如下表）。这表明，接受靶向治疗的患者在复发后接受免疫治疗依然表现出很好的响应性。靶向治疗后的复发对后续其他治疗手段没有产生明显耐药性。并且，转移性黑色素瘤患者在治疗过程中，使用辅助靶向的患者很少复发，大多数复发发生在治疗完成后，而且使用抗PD-1和ipilimumab联合治疗也产生了良好的应答。

黑色素瘤复发后使用不同方法治疗的有效率

进一步的，文章调查了接受辅助性靶向治疗后复发的患者采用不同的治疗方法的生存率。其中，接受ipilimumab-nivolumab联合治疗的患者两年生存期达到了92%，接受抗PD-1治疗的患者的两年生存期也达到了84%。然而重复使用靶向治疗的患者两年生存率仅为49%。这同样证明了接受辅助性靶向治疗后的患者复发时不影响ipilimumab-nivolumab和免疫治疗抗PD-1的治疗效果，但是重复使用靶向治疗则会产生一定的耐药性。这就为合理选择黑色素瘤复发后的治疗手段提供了指导。

接受过靶向治疗的黑色素瘤患者在第一次复发后接受不同治疗方法后的生存曲线

总结

文章表明接受靶向治疗后复发的患者在随后的免疫治疗与一线药物的响应应答率是比较高的。因此，当考虑选择BRAF突变型黑色素瘤患者的辅助系统治疗时，临床医生应将靶向治疗视为一种可能不会减少对后续免疫治疗反应的机会的选择。而且，复发后转换成以PD-1为基础的免疫治疗产生了比靶向治疗和单一治疗更高的生存率。随着越来愈多的辅助治疗被应用，基于靶向治疗的辅助治疗需要更长的随访时间以明确对不同患者的最优选择。

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