论文解读 | Junwen Zhang / Guishan Jin教授团队总结脂肪酸代谢重编程在肿瘤微环境中的机制与治疗前景

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脂肪酸代谢重编程是肿瘤研究的前沿热点。肿瘤细胞通过增强脂肪酸的摄取、合成和氧化来适应肿瘤微环境（TME）中的营养限制，这种代谢适应不仅支持肿瘤的快速增殖，还与免疫逃逸密切相关。此外，TME中的非肿瘤细胞（如免疫细胞、成纤维细胞等）也发生脂肪酸代谢重塑，共同构建免疫抑制微环境。因此，深入理解TME中的脂肪酸代谢调控网络，对开发新型联合治疗策略具有重要意义。

来自首都医科大学的Junwen Zhang/Guishan Jin教授团队在本刊发表了题为“Fatty acid metabolic reprogramming in the tumor microenvironment: Unraveling mechanisms and therapeutic prospects”的综述，系统总结了TME中各类细胞的脂肪酸代谢特征、细胞间的代谢互作网络，以及靶向脂肪酸代谢与免疫治疗联合的应用前景。

1. 肿瘤细胞的脂肪酸代谢重编程特征

肿瘤细胞通过上调脂肪酸摄取相关蛋白（CD36、FABPs、FATPs）增强外源性脂肪酸摄取，同时激活脂肪酸合成关键酶（ACLY、ACSS2、ACC、FASN）以支持内源性脂肪酸合成。脂肪酸氧化相关酶（CPT1、ACSLs）的表达上调则为肿瘤细胞提供ATP和抗氧化能力，促进其在应激条件下的存活（图1）。这些代谢改变与肿瘤进展及不良预后密切相关。

图1 癌症中脂肪酸代谢变化示意图（原文中Figure 1）

2. TME中免疫细胞的脂肪酸代谢重塑

TME中的免疫细胞呈现高度异质性的脂肪酸代谢特征：M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）依赖FAO维持其促肿瘤表型，而M1型TAMs则以糖酵解为主；髓源性抑制细胞（MDSCs）通过上调FATP2和CPT1增强FAO，发挥免疫抑制作用；树突状细胞（DCs）中脂质累积可导致抗原呈递功能丧失；CD8⁺ T细胞中CD36介导的脂质过氧化可诱导铁死亡，导致效应功能受损（图2）。这些发现揭示了脂肪酸代谢作为免疫细胞功能开关的关键作用。

图2脂肪酸代谢改变触发肿瘤相关巨噬细胞从M2向M1表型转换

3. TME中非免疫细胞的脂肪酸代谢参与

肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌脂肪酸和乙酸为肿瘤细胞提供能量支持，并上调CD36促进自身迁移；脂肪细胞通过释放脂质和外泌体促进肿瘤细胞的FAO和侵袭；内皮细胞依赖FAO支持血管新生；星形胶质细胞中FABP7与ACLY相互作用调控乙酰辅酶A代谢。这些非免疫细胞通过脂肪酸代谢与肿瘤细胞形成复杂的代谢共生网络。

4. 脂肪酸代谢介导的细胞间互作网络

TME中脂肪酸代谢介导的多维度细胞互作是肿瘤进展的核心驱动力：肿瘤细胞通过外泌体携带脂肪酸或调控因子（如circRNA、HSPC111）重塑CAFs和MDSCs的代谢表型；TAMs分泌L-肉碱增强肿瘤细胞CPT1A介导的铁死亡抵抗；CAFs通过外泌体miRNA抑制肿瘤细胞ACSL4表达，诱导铁死亡抵抗；Tregs通过抑制CD8⁺ T细胞来源的IFN-g，促进TAMs的脂肪酸合成。这种代谢互作网络构成了免疫抑制微环境的重要基础。

5. 靶向脂肪酸代谢的治疗前景

脂肪酸代谢关键酶已成为极具潜力的抗肿瘤靶点。目前，CD36抑制剂（VT1021）、ACSS2抑制剂（MTB-9655）和FASN抑制剂（TVB-2640）已进入临床试验阶段。更重要的是，脂肪酸代谢抑制剂与免疫治疗联用展现出协同效应：CPT1A抑制可增强CAR-T疗效，FABP1/ACSL4/FASN抑制可提升抗PD-1治疗敏感性，纳米递送系统共载TLR7/8激动剂和FAO抑制剂可实现TAMs表型重塑。这些策略为克服免疫治疗耐药提供了新思路。

综上所述，脂肪酸代谢重编程是TME中肿瘤细胞与各类基质细胞共同参与的复杂调控网络，通过多维度的代谢互作驱动肿瘤进展和免疫逃逸。靶向脂肪酸代谢关键节点不仅能直接抑制肿瘤生长，还可重塑免疫微环境，与免疫治疗形成协同增效。未来研究需进一步解析不同细胞亚型的代谢异质性，开发肿瘤特异性递送系统，以推动脂肪酸代谢靶向治疗的临床转化。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225002612

引用这篇文章：

Zhang W, Wang P, Yuan G, Liu F, Jin G, Zhang J. Fatty acid metabolic reprogramming in the tumor microenvironment: Unraveling mechanisms and therapeutic prospects. Genes Dis. 2026;13(3):101772.