PD-1治疗无效怎么办？全新免疫疗法值得期待
2019-03-17 佚名 汉鼎好医友
以O药(纳武利尤单抗)、K药(帕博利珠单抗)为代表的PD-1免疫检查点抑制剂，已给无数癌症患者带来新希望。然而，PD-1抑制剂却有个难以回避的弱点：失效率太高，PD-1抑制剂有效率仅20~40%。这意味着，PD-1对大部分癌症患者并没有效果，并且该药费用高昂，让患者心急又心痛。早日开发出下一代免疫疗法，成为当务之急。最近，权威期刊《NatureMedicine》发表了耶鲁大学陈列平教授团队的最新研
以O药(纳武利尤单抗)、K药(帕博利珠单抗)为代表的PD-1免疫检查点抑制剂，已给无数癌症患者带来新希望。然而，PD-1抑制剂却有个难以回避的弱点：失效率太高，PD-1抑制剂有效率仅20~40%。
这意味着，PD-1对大部分癌症患者并没有效果，并且该药费用高昂，让患者心急又心痛。早日开发出下一代免疫疗法，成为当务之急。
最近，权威期刊《NatureMedicine》发表了耶鲁大学陈列平教授团队的最新研究成果。他们发现了一个全新的、广泛存在于多种肿瘤中的免疫抑制分子Siglec-15，将带来新的免疫治疗靶点。
我们知道，正常情况下，人体免疫系统会识别并杀死癌细胞。但狡猾的癌细胞利用“免疫逃逸”机制，让免疫系统误以为它是正常细胞，也就躲过了查杀。
PD-1/PD-L1、CTLA-4等都属于免疫抑制分子，而此次发现的Siglec-15则是一种新的免疫抑制分子。Siglec-15是唾液酸结合Ig样凝集素(Siglecs)家族的一员，在M2型巨噬细胞、髓系细胞(MDSC)、树突状细胞、B细胞与破骨细胞中表达。
并且，对绝大多数PD-L1阴性肿瘤，Siglec-15是其主要免疫抑制因子，即该靶点的抗癌作用很可能与PD-1是互斥的。
也就是说：如果PD-L1高表达就没有Siglec-15，有Siglec-15高表达就没有PD-L1。对于那些PD-1/PD-L1治疗无效的癌症患者，Siglec-15可能为他们带来新的免疫治疗选择。
为了在免疫细胞T细胞表面筛选到合适的靶点，研究人员先构建了一个高通量筛选平台(genome-scaleTcellactivityarray，TCAA)，该平台包含超过6500个人类基因，涵盖了90%的跨膜蛋白。经过大规模的筛选，终于发现Siglec-15可以持续抑制T细胞的活性，并且表现出了满足正常化癌症免疫治疗的主要特征。
研究人员发现，在人体多种肿瘤中，Siglec-15的mRNA表达量都是升高的，如：大肠癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、肺癌和肝癌等。
研究人员通过实验证实，阻断Siglec-15，可以让肿瘤微环境的免疫正常化，且不会引起严重的自身免疫反应。
最后，我们期待相关临床研究能早日取得成功，为那些PD-1/PD-L1抑制剂治疗无效的癌症患者，也能受益于免疫疗法。
参考资料：
https：//www.nature.com/articles/s41591-019-0374-x
Wang，J.，etal.，Fibrinogen-likeProtein1IsaMajorImmuneInhibitoryLigandofLAG-3.Cell，2019.176(1-2)：p.334-347.e12
Sanmamed，M.F.andL.Chen，A.ParadigmShiftinCancerImmunotherapy：FromEnhancementtoNormalization.Cell，2018.175(2)：p.313-326
http：//www.nextcure.com/mar-4-2019/
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