【EHO】王昱/刘启发/徐曦/熊婧团队通过单细胞分析揭示TP53突变AML的重编程层次结构和破坏的免疫基质生态系统

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TP53突变急性髓系白血病（AML）是最具侵袭性的AML亚型之一，占新发AML的5-10%，但临床影响远超其发病率，中位总生存期仅5-10个月，5年生存率极低，欧洲白血病网（ELN）指南将其列为极高危独立病种。即使接受强化疗、去甲基化药物、维奈克拉方案或异基因造血干细胞移植，TP53突变AML预后仍差，多数患者最终复发耐药。

既往研究主要关注细胞内在缺陷（DNA损伤应答异常、凋亡通路缺陷、代谢重编程），对白血病分化轨迹、转录异质性及骨髓微环境重塑的影响了解甚少，且缺乏系统性整合白血病细胞、免疫细胞和基质细胞的单细胞研究。

因此国内学者开展研究，构建了首个整合白血病、免疫和基质三大组分的TP53突变AML单细胞图谱，阐明了耐药复发的细胞基础，为精准治疗提供框架，近日发表于《Experimental Hematology & Oncology》，通讯作者为北京大学人民医院王昱教授、南方医科大学南方医院刘启发教授、徐曦教授及熊婧教授。

研究方法

患者与样本：30例初诊AML患者骨髓穿刺或活检样本。

单细胞RNA测序：使用10x Genomics平台。

靶向DNA测序：检测髓系恶性肿瘤相关基因突变。

生物信息学分析：利用Seurat、Monocle3、CellChat等工具分析细胞异质性、分化轨迹及细胞间通讯。

体外验证：通过细胞共培养、药物处理、流式细胞术等方法验证单细胞数据提示的铁死亡抵抗、T细胞功能失调及间质重塑现象。

研究结果

P53突变AML的单细胞转录组全景图

分析了192,866个细胞，鉴定出白血病细胞、造血干细胞/祖细胞、间充质基质细胞、内皮细胞、周细胞及各类免疫细胞。

与野生型相比，TP53突变AML的骨髓中，CD8⁺ T细胞、中性粒细胞和浆细胞比例升高，而B细胞和NK细胞比例下降。

白血病细胞等级重编程

TP53突变AML的白血病细胞更偏向于向粒-单核祖细胞和单核细胞样晚期状态分化，而野生型AML的白血病细胞更多地停滞在干细胞/祖细胞早期阶段。

拟时序轨迹分析证实了这种分化偏移。

白血病细胞功能异质性与不良预后

通过非负矩阵分解识别出11个稳定的元程序，代表了不同的核心生物学过程。

TP53突变AML激活的特征：氧化应激、炎症、抗凋亡、蛋白水解、DNA复制和细胞周期程序。

TP53野生型AML富集的特征：干细胞性、抗原呈递、膜组织程序。

临床相关性：高氧化应激和炎症元程序评分与显著更差的总生存期独立相关。

铁死亡抵抗：TP53突变AML细胞表现出更高的铁死亡抵抗（如GPX4、FTL高表达，RSL3诱导脂质过氧化减弱）。

T细胞和NK细胞重塑与衰竭

TP53突变AML中，具有细胞毒性的NK细胞亚群减少，而衰竭的CD8⁺ PDCD1⁺ 效应记忆T细胞积累。

白血病细胞与T细胞共培养实验证实，TP53突变AML细胞能诱导T细胞更高表达PD-1，并降低IFN-γ产生，加剧功能衰竭。

细胞通讯分析显示TP53突变AML中CD274-PDCD1信号增强。

B细胞减少和浆细胞成分改变

TP53突变AML中B细胞比例降低，浆细胞整体增加但成分改变，趋向于富含CXCL8⁺炎症性浆细胞。

与抗原呈递和共刺激相关的基因表达下调，表明适应性免疫功能减弱。

髓系细胞的免疫抑制性重塑

TP53突变AML富集CR1⁺单核细胞及FCGR3B⁺和CD24⁺中性粒细胞亚群，这些亚群上调IL-10合成等免疫抑制相关程序。

高比例的FCGR3B⁺和CD24⁺中性粒细胞与不良生存相关。

间质生态系统重塑，造血支持功能减弱

TP53突变AML：间充质基质细胞向THY1⁺和SOX4⁺亚型偏移，成骨细胞和动脉内皮细胞增多，提示向成骨和动脉血管生态位转变。

TP53野生型AML：富含脂源性间充质基质细胞、周细胞和血窦内皮细胞，这些细胞高表达CXCL12、ANGPT1等造血支持因子。

共培养实验表明，TP53突变AML细胞能促使间充质基质细胞降低ANGPT1表达，升高PTN和TGFB1表达。

突变负荷与生态系统风险分层

TP53突变等位基因频率越高，白血病细胞增殖元程序和免疫抑制性髓系细胞比例越高。

多重TP53打击（multi-hit）患者表现出更晚期的白血病细胞分化状态、更明显的免疫抑制生态和更差的功能特征。

综合白血病细胞元程序、免疫及间质特征构建的“TP53生态系统评分”能有效对患者进行预后分层。

讨论&总结

研究意义：首次提供了TP53突变AML中白血病、免疫和间质细胞的整合单细胞图谱，揭示了其等级和生态系统紊乱的分子基础。

耐药机制新见解：铁死亡抵抗是该亚型的一个新标志，提示靶向铁死亡（如GPX4抑制剂）可能是潜在治疗策略。免疫检查点分子上调提示免疫治疗潜力。

治疗启示：针对TP53突变AML可能需要多维度治疗策略，同时靶向白血病细胞、免疫微环境和间质生态位。

总结：该研究描绘了TP53突变AML的单细胞全景，揭示了一种向晚期髓系状态偏倚的细胞等级重编程、应激适应和铁死亡抵抗程序的激活，以及深刻的免疫-间质生态系统破坏。这些改变共同形成了一个促进治疗抵抗和不良预后的恶性生态位，为该高危亚型的预后分层和治疗靶向提供了基于生态系统的框架。

参考文献

Qiu, G., Yin, Z., Lu, X. et al. Single-cell profiling reveals reprogrammed hierarchy and disrupted immune-stromal ecosystem in TP53-mutated AML. Exp Hematol Oncol (2026). https://doi.org/10.1186/s40164-026-00751-x