方案偏离的处理与报告工作指引
2020-10-01
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简要介绍：
备注：此分类和分级的内容未涵盖所有的分类和分级，仅供参考。各单位或项目组可制定相关SOP进行设定。
三、各方对方案偏离的处理与报告
1、研究者
作为临床试验数据质量保证和受试者权益保护的责任人，研究者有责任和义务在临床试验过程中，努力提高自身的临床试验质量意识，遵循临床试验方案，GCP及相关法律法规，尽最大可能的保证临床试验规范的实施进行，最大限度的保证受试者的安全与权益。
首先，在发生或出现方案偏离时，研究者应立即评价该方案偏离对受试者安全和权益有没有造成影响，并根据情况进行妥善处理。
其次发生方案偏离之后，研究者应如实书面记录方案偏离的全部过程，并根据发生偏离的情况进行评价，包括该偏离对受试者的安全与权益的是否有影响和影响程度，受试者是否可以继续试验还是要退出；该偏离对后续的临床试验数据的收集和评价是否有影响。并根据该研究中心伦理委员会和临床试验机构对方案偏离的处理的SOP进行报告。
再次，研究者应对该方案偏离进行细致的总结，分析该方案偏离出现的原因，是因为不可避免的原因导致的？例如因为方案设计的不合理导致不得不偏离，还是因为研究者自身不依从方案，对GCP意识把控不强导致的？或是受试者的主观或客观的原因导致方案偏离？还是研究者为了消除对受试者紧急的危害，造成的主动偏离？针对不同的原因，提出方案偏离的纠正措施，避免后续的试验中不再出现类似情况。
研究者在向伦理委员会报告方案偏离时，应尽量详细，如实体现出方案偏离的事实真相，如实记录方案偏离的过程和处理措施，并告知伦理委员会该方案偏离是否对受试者安全和权益有影响，是否对临床试验科学性评价有影响。有助于伦理委员会决定审查的方式，决定是否同意试验的继续进行。
2、临床试验机构
（1）重要方案偏离处理
无论是研究者、受试者或申办者有意/无意导致的重要方案偏离，均应由研究者及时递交给临床试验机构及伦理委员会，并由研究者和/或申办者及时进行根本原因、影响分析，同时采取适当的纠正和预防措施，申办者应协助研究者针对研究者导致的方案偏离予以改进，以保证临床试验的良好依从性。如申办者发现研究者有严重的或者劝阻不改的不依从问题时，可终止该研究者继续参加临床试验，并及时书面报告临床试验机构、伦理委员会和药品监督管理部门。同时，申办者和研究者应当采取相应的紧急安全性措施，以保护受试者的安全和权益。
临床试验机构将审阅重要方案偏离的性质和影响程度，必要时启动相应的质控检查了解详情，并严密定期追踪后续情况。
（2）一般方案偏离处理
对于一般方案偏离，均应定期汇报、提交给药物临床试验机构及伦理委员会。研究者和/或申办者定期将一般方案偏离汇总并归类，并对根本原因、影响及处理措施予以分析，采取适当的纠正和预防措施。
临床试验机构将对一般方案偏离报告进行审阅，不需采取额外措施。除非以上一般方案偏离反复发生不改进导致其影响升级为重要方案偏离，则按重要方案偏离作相应后续处理。
3、伦理委员会
伦理委员会通过独立地审查、同意、跟踪审查试验方案等，确保受试者的权益、安全受到保护。研究者应当按照伦理委员会同意的试验方案实施临床试验，未经伦理委员会的同意，研究者不得修改或者偏离试验方案。
方案偏离审查是指对临床试验中发生的方案偏离事件的审查。伦理委员会通过方案偏离审查，跟踪临床试验的开展情况，保护受试者的权益和安全。
一般的方案偏离没有严重影响受试者的权益、安全和健康，建议以年度报告或进展报告形式定期汇报给伦理委员会。研究者和/或申办者定期将一般方案偏离汇总并归类，并由研究者和/或申办者对根本原因、影响及处理措施予以分析，采取适当的纠正和预防措施。
严重影响受试者的权益、安全和健康，或研究数据的完整性、精确性、可靠性的重要方案偏离和为避免研究对受试者的即刻危险的方案偏离，应该及时报告伦理委员会。
方案偏离审查主要关注以下内容
方案偏离的严重程度、对受试者的权益、安全和健康的影响、及影响的程度以及对后续的处理是否得当，方案偏离的处理措施或制定的预防措施是否合理，方案偏离是否影响了试验的风险受益比，方案偏离是否影响研究试验数据的完整性、准确精确性、可靠性。
4、申办者
（1）制定方案偏离评估计划
申办者应在公司层面和项目层面制定方案偏离的评估计划。公司层面的方案偏离评估计划主要明确公司所有实施项目的重要方案偏离和一般方案偏离的定义和处理的流程。针对每个具体的项目，也需要制定项目层面的重要方案偏离和一般方案偏离的定义和处理流程，但是不能与公司层面的定义和流程相违背。
方案偏离评估计划的主要内容包括：
如何识别方案偏离
方案偏离的分级和分类
一般方案偏离升级到重要方案偏离的判断标准
主要项目团队成员在识别方案偏离中的职责
方案偏离评估计划可以是一个单独的文件，也可以将相关的内容体现在申办方的其他重要文件中，例如，临床试验方案、标准操作规程（SOP）、项目管理计划、监查计划、风险管理计划、数据管理计划、安全性事件管理计划、培训计划等。
方案偏离评估计划在临床试验过程中，应根据项目情况及时更新。
（2）方案偏离的处理
方案偏离可以通过监查员的现场监查原始数据和流程，或与研究人员的沟通发现方案偏离。监查员/研究管理团队也可以通过远程/中心化监查，对EDC中的数据报告，统计分析表格及其他临床试验系统 （eCOA,中心影像系统，中心实验室数据报告）等进行监查，以发现方案偏离。
研究管理团队还可以通过数据库中收集的数据，提前进行编程后，通过系统识别的方式及时发现方案偏离，例如通过CTMS，EDC等信息化系统。
每一个方案偏离在被识别后，都要进行分级和分类。方案偏离的分级是根据既定的判断标准确定该方案偏离是“重要方案偏离”还是“一般方案偏离”。方案偏离的分类是确定方案偏离的类型（方案偏离的分类界定参考本文章第二部分）。
申办方应该建立方案偏离的确定流程。除了方案偏离的发现者，应该还需要安排其他研究管理团队成员（例如，医学团队，统计人员，项目管理人员等）进行确认，以确定是否是方案偏离，以及方案偏离的分级和分类是否准确。
申办方应该建立一个电子数据管理平台（CTMS，EDC，e-TMF或其他）或者建立其他替代方案或流程，将重要的方案偏离和一般方案偏离进行归档。
归档后的重要方案偏离和一般方案偏离，能够生成公司或项目团队需要的分析报告，或可以允许申办方进行人工分析。生成的分析报告或经过人工分析后产生的报告，可以为申办方或项目团队提供参考，以改善申办方公司层面或项目层面的方案偏离的处理流程。
在临床研究期间，研究管理团队应该定期审核方案偏离。结合既定的方案偏离评估计划，研究管理团队以确定是否：
目前方案偏离发现的方法（系统识别 /监查发现）是否需要修订
部分项目层面的偏离，是否升级到公司层面
部分一般方案偏离是否升级为重要的方案偏离
修订方案以避免更多的方案偏离
修订方案偏离的评估流程
再次培训研究人员（如必要）
再次培训项目团队（如必要）
从一般方案偏离升级到重要方案偏离的判断标准是否需要修订
（3）方案偏离的报告
在临床试验过程中，重要的方案偏离需要遵守监管当局和伦理委员会/临床试验机构的要求及时报告；申办方应该根据监管当局和伦理伦理委员会/临床试验机构的要求建立及时报告的流程，及时将符合要求的重要方案偏离报告监管当局或伦理委员会/临床试验机构。
在临床试验过程中，监管当局和伦理委员会/临床试验机构会要求阶段性报告一般方案偏离。申办方应该根据监管当局或伦理委员会/临床试验机构的要求建立阶段性报告的流程，确保将一般方案偏离按照要求报告监管当局和/或伦理委员会/临床试验机构。
四、方案偏离的预防措施
1、 临床试验方案设计合理，可操作性强。
研究者应在试验前评估方案在本机构的可操作性，并和申办者充分讨论方案的具体内容。方案内容使用清晰专业的语言描述，使可能发生的方案偏离能被简单、清楚地发现和确认。
2、 建立方案偏离的管理制度和SOP。
申办者应预先设定方案偏离的分类标准，并在数据库锁定和揭盲之前完成分类。研究者要及时报告方案偏离，并与申办者一起分析方案偏离发生的原因，以定期分类汇总，发现问题趋势，监督改进。必要时可在试验过程中进行方案修订。
3、 强化临床试验相关人员培训（包括研究团队、监查员和受试者），保证试验过程严格遵循法规和方案要求。
（1）多数方案偏离发生在试验开始阶段，主要原因是研究团队对方案的理解不足，因此申办者在每个研究中心的启动会/研究者会上都要加强方案的培训，及时答疑。研究者在临床试验期间确保所有参加试验的人员充分了解试验方案及试验用药品，明确各自在试验中的职责。
（2）监查员需熟悉临床试验方案以及项目中关于方案偏离的分类标准和处理程序，并向各中心分享方案偏离的案例，避免类似情况再次发生。
（3）受试者的知情同意过程是保障其依从性的关键，研究者应该从签署知情同意书开始，就对受试者详细解释方案要求，并在研究护士或者CRC的协助下加强对受试者服药和访视要求的宣教，提高受试者的依从性。
4、 有效利用信息化手段，建立质量持续改进体系。
研究过程中通过EDC、CTMS等信息化、智能化工具对研究数据和文件进行实时监测，来确认方案的依从性和GCP监管要求。使用风险管理和信息监测辅助手段，实时审查、监测和跟踪关键研究数据和方案偏离，努力将方案偏离的发生和影响面最小化。
[起草与审核专家组成员]
曹玉、曹国英、方学平、樊兴芳、高志刚、蒋发烨、李洁、孟莉丽、盛艾娟、唐蕾、许重远、杨红英、严菡、赵文婷
参考文献：
[1]《药物临床试验质量管理规范》（2020）
[2]《药物临床试验伦理审查工作指导原则》（2010年）
[3] ICH E3 临床研究报告的结构与内容
[4] NIH Deviation_Violation_examples
[5]卜擎燕,谢立群,熊宁宁.临床试验中偏离方案的管理 [J].中国新药杂志,2012,21(18):2121-2125
[6]TransCelerateBioPharma, Inc.Protocol Deviation Process Guide8-1-2019
[7] MunishMehra,Katharina Kurpanek,MaryrosePetrizzo, etal.The Life Cycle and Managementof Protocol Deviations.Downloaded from dij.sagepub.com at COLUMBIA UNIV on July 9, 2014.
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