2016 HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识

2016-09-30 中国抗癌协会胃癌专业委员会 临床肿瘤学杂志.2016,21(9):831-839.

中国临床肿瘤学会( CSCO) 、中国抗癌协会胃癌专业委员会和中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会精诚合作,2013 年曾共同制定和发表了《人表皮生长因子受体2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》。3 年来,随着有关诊断、治疗和研究的进步,不断积累和充实了新的证据,我们已汇总和更新,形成2016 年版,以进一步指导临床实践。

中文标题:

2016 HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识

发布日期:

2016-09-30

简要介绍:

胃癌是全球常见的恶性肿瘤,我国尤其高发。由于幅员广阔、人口众多,经济卫生事业发展不平衡,我国的胃癌早期筛查体系尚需完善,多数病例在确诊时已经达到中晚期。对无法切除的晚期或转移性胃癌以及术后复发患者,采用细胞毒药物进行传统化疗的中位生存期(overall survival,OS)仅11个月左右。近年来,分子靶向治疗的兴起为晚期胃癌提供了新的治疗策略和方法。大型随机对照的国际多中心Ⅲ期临床试验(ToGA研究)业已证实,抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)单克隆抗体曲妥珠单抗(Trastuzumab)联合氟尿嘧啶类药物为基础的化疗,治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效要显著优于单纯化疗,且安全性良好。基于该领域的重要进展,中国临床肿瘤学会(CSCO)、中国抗癌协会胃癌专业委员会和中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会精诚合作,2013年曾共同制定和发表了《人表皮生长因子受体2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》。3年来,随着有关诊断、治疗和研究的进步,不断积累和充实了新的证据,我们已汇总和更新,形成2016年版,以进一步指导临床实践。 

HER2在胃癌中的表达及其临床意义 

HER2属于HER/erbB家族,其基因定位于染色体17q12,属于原癌基因;其编码产物HER2蛋白为Ⅰ型跨膜生长因子受体酪氨酸激酶,简称p185,含1255个氨基酸,由胞外区(配体结合)、跨膜区(传导信号)和胞内区(具有酪氨酸激酶活性)等3个功能区组成。尚未发现能与HER2蛋白直接结合的配体,HER2蛋白主要通过与家族中其他成员包括EGFR(HER1/erbB1)、HER3/erbB3、HER4/erbB4形成异二聚体而与各自的配体结合;其中HER2蛋白常为异二聚体首选伴侣,且活性常强于其他异二聚体;当与配体结合后,主要通过引起受体二聚化及胞浆内酪氨酸激酶区的自身磷酸化,激活酪氨酸激酶的活性。HER2蛋白介导的信号转导途径主要有Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶途径、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B途径,信号转导及转录激活途径和磷酸脂酶C通路等,参与细胞的增殖、凋亡调控、血管和淋巴管新生等生物学功能。已知乳腺癌、胃癌细胞的HER2常异常扩增和/或过表达,可与其家族其他成员形成异二聚体,或与其自身形成二聚体,从而导致肿瘤细胞内信号通路的异常活化,与肿瘤的发生发展和侵袭转移有关。 

免疫组织化学染色(Immunohistochemistry,IHC)和原位杂交技术(in situ hybridization,ISH),后者常采用荧光原位杂交法(fluorescence in situ hybridization,FISH),分别用于检测HER2蛋白表达与基因的扩增情况,均是检测HER2状态的常规临床技术。对于胃癌细胞HER2状态的评判标准,早期的临床实践和研究大多沿袭了乳腺癌细胞的HER2评判体系,但胃癌HER2蛋白的表达及其模式与乳腺癌有着明显的差异,具有独特性,因此,Hofmann等改良了胃癌HER2状态的评判标准,并且通过ToGA研究等验证了其准确性和可行性,现已被学术界广泛接受。 

ToGA是一项随机、开放、国际多中心的Ⅲ期临床研究,在全球范围内筛查了3665例胃癌和胃食管结合部腺癌,结果显示,其中16.6%为HER2IHC2+/FISH阳性,或IHC3+。因此,参考该研究等,本共识中所谓的“HER2阳性”,明确定义为HER2IHC2+/FISH阳性,或IHC3+,而不包括IHC0或1+/FISH阳性。目前认为,HER2阳性的胃癌是一类独特的疾病亚型,需要采取不同的诊疗策略和方法。 

此后,多项国外的大样本研究采用了Hofmann标准,胃癌中HER2的阳性率为7.3%~20.2%。而国内两项大型多中心研究数据显示,中国胃癌患者的HER2阳性率为12%~13%。已有的多项研究数据表明,在肠型胃癌和胃食管结合部腺癌中,HER2的阳性率较高。 

目前,对于胃癌HER2状态的检测和评价标准日趋规范,但HER2是否是胃癌的独立预后因素仍存在争议。多项研究结果显示,HER2与早期胃癌患者的不良预后有关,但并非晚期胃癌的独立预后因素。Qiu等开展的国内大型回顾性研究结果显示,HER2状态联合Lauren分型可以作为肠型胃癌和弥漫型胃癌的独立预后因素,但并不适用于混合型胃癌。因此,尚不足以确立HER2作为胃癌的独立预后因素,然而在肿瘤发展的不同阶段和不同的病理亚型中,对患者的预后有着不同的影响。 

在疗效预测方面,ToGA研究已经证实HER2状态可用于筛选曲妥珠单抗治疗的潜在获益人群。中国的前瞻性大样本队列观察研究和日本的回顾性研究的结果均表明,在真实世界研究(real world study,RWS)中,HER2阳性晚期胃癌患者的确可以从曲妥珠单抗治疗中获益。Gomez-Martin等的研究进一步显示,在接受曲妥珠单抗治疗的晚期胃癌患者中,HER2基因扩增水平的高低可以用来预测晚期胃癌患者对曲妥珠单抗治疗的敏感性和总生存获益。综上所述,HER2状态是曲妥珠单抗治疗晚期胃癌的疗效预测标志物,因此及时检测和准确评判HER2状态非常重要。

制定者:
中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会(ASMC) 
中国抗癌协会胃癌专业委员会 
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会 

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