Nature：肿瘤DNA错配修复与免疫治疗响应的相关性
2017-12-07 仗剑书生 “医海拾贝微转化”
应用免疫检测点抑制剂如PD-1与CTLA-4抗体在肿瘤治疗中取得了良好的效果。然而，肿瘤对免疫检测点抑制剂的响应率较低，从而限制了免疫治疗的有效性。对PD-1治疗后非小细胞肺癌进行全外显子测序，发现基因组突变负担（mutation burden）与免疫治疗有效性相关（Science. 2015 348(6230)：124-8.）。今年6月份，《Science》再度报道了DNA错配修复的缺失产生的大
应用免疫检测点抑制剂如PD-1与CTLA-4抗体在肿瘤治疗中取得了良好的效果。然而，肿瘤对免疫检测点抑制剂的响应率较低，从而限制了免疫治疗的有效性。对PD-1治疗后非小细胞肺癌进行全外显子测序，发现基因组突变负担（mutation burden）与免疫治疗有效性相关（Science. 2015 348(6230)：124-8.）。今年6月份，《Science》再度报道了DNA错配修复的缺失产生的大量新突变（neogantigens）能提高免疫治疗的响应，该研究结论是建立在近3年的免疫治疗临床试验结果的基础上。近期上线的《Nature》详细论述了DNA错配修复与免疫检查点抑制剂响应的相关性。
DNA错配修复是通过修正错配的碱基进行修复，碱基的错配主要来源于DNA复制中的错误。修复的过程主要由相应地蛋白复合物完成，其中包括MLH1、MSH2 、MSH6等。DNA错配修复的缺失导致微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI)。
研究者首先利用cas9技术获得Mlh1敲除的结肠癌细胞，在移植到免疫缺陷小鼠中后，Mlh1敲除组的肿瘤大小与对照相似。然而在移植到免疫正常小鼠中后，Mlh1敲除组的肿瘤大小显着小于对照。
那么内在机理如何呢？DNA错配修复产生了大量的新抗原（neoantigen），是否是新抗原引发了免疫响应呢？研究者接着利用免疫检查点抑制剂PD-1或CTLA-4抗体进行治疗，结果显示DNA错配修复的缺失的肿瘤很好的响应了免疫抑制剂治疗。
本研究揭示了DNA错配修复缺失导致新抗原负担引发了免疫监视，进而提高了免疫检查点抑制剂的响应。由于DNA错配修复相关蛋白与DNA聚合酶具有较好的酶活性（ATP酶与外切酶），因而可作为很好的药物靶点。
原始出处：
Germano G，et al.，Inactivation of DNA repair triggers neoantigen generation and impairs tumour growth.Nature. 2017 Nov 29.
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