韩小弟教授：抗血管生成药物给胶质母细胞瘤患者带来生存希望
2019-09-27 佚名 肿瘤资讯
2019年9月19日—21日，主题为“创新精准研究，探索智慧医疗”的第二十二届全国临床肿瘤学大会暨2019中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在美丽的厦门盛大召开。与会期间，来自北京天坛医院神经外科的韩小弟教授接受专访，围绕最常见的脑胶质瘤类型--胶质母细胞瘤（GBM），详细介绍GBM诊疗与抗血管生成药物应用的现状，分享贝伐珠单抗在临床应用的经验，探讨抗血管生成治疗联合免疫治疗，展望未来GBM的治
2019年9月19日—21日，主题为“创新精准研究，探索智慧医疗”的第二十二届全国临床肿瘤学大会暨2019中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在美丽的厦门盛大召开。与会期间，来自北京天坛医院神经外科的韩小弟教授接受专访，围绕最常见的脑胶质瘤类型--胶质母细胞瘤（GBM），详细介绍GBM诊疗与抗血管生成药物应用的现状，分享贝伐珠单抗在临床应用的经验，探讨抗血管生成治疗联合免疫治疗，展望未来GBM的治疗发展方向。
胶质母细胞瘤恶性程度高，生存期短，亟待突破
脑胶质瘤是起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性脑内肿瘤，分类众多，可分为Ⅰ~Ⅳ级，胶质母细胞瘤（GBM）属于第Ⅳ级，恶性度极高，是最常见的脑胶质瘤类型。GBM发病率随着年龄的增长而增加，在我国老龄化加速的背景下，GBM的发病率将持续增加，同时继发于低级别胶质瘤的胶质母细胞瘤也有很大的威胁。GBM患者发病过程中神经认知功能呈进行性下降的趋势，并伴有功能状态和健康相关生活质量严重下降，为患者及患者家属带来巨大的心理及经济负担。目前GBM患者生存期比较短，标准治疗是手术+Stupp方案治疗（术后放疗+化疗），中位数总生存期是14.7个月；但几乎所有GBM患者均在一线标准治疗后出现复发，采用现有标准治疗方案，术后至复发的中位时间为6.9个月。在2012年前五年生存期统计少于5%，现在标准治疗的达到五年生存期的人数也不到10%。所以最新靶向药物治疗在复发GBM的治疗中有非常重要的作用。
抗血管生成——贝伐珠单抗给胶质母细胞瘤患者带来生存获益
靶向药物在临床应用于GBM，最早批准并获NCCN指南唯一承认的是贝伐珠单抗--即VEGF血管内皮生长因子抗体。众所周知，GBM富含血管，我在做博士课题曾研究过，其最大特点是血管丰富伴有血管内皮的异常增生，瘤中心有大量坏死，坏死之后的缺氧又诱发血管生成和VEGF高度表达。新生血管的生成是GBM生长与预后不良的关键因素。VEGF在早期称为VPF即血管通透性因子，是由于肿瘤、腹水、肺癌的胸腔积液都与它有关。VEGF在所有血管生成相关的因子中作用最强大，而其它如bFGF等因子与肿瘤相关性不明显，因此把它作为靶点而研发的抗肿瘤药效果最好。在GBM中，VEGF的升高，导致血脑屏障破坏、新生血管生成、GBM干细胞增殖。事实也证实，自2009年抗血管生成药贝伐珠单抗对胶质母细胞瘤的治疗效果最好，目前也是唯一获批用于复发胶质母细胞瘤的靶向药物，给患者带来很大的希望。
抗血管生成治疗药物除VEGF单克隆抗体（以贝伐珠单抗为代表）外，还有VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（以阿帕替尼、瑞戈非尼为代表），近年来，以瑞戈非尼为代表的VEFGR TKI药物也在GBM中有了初步的探索。今年初发表在《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）上的REMOGA研究是瑞戈非尼对比洛莫司汀在rGBM中的Ⅱ期多中心随机对照研究，结果显示瑞戈非尼组疾病控制率显着更佳，OS和PFS均显着延长，但两组间基线特征在年龄、激素使用等均有较大差异，结果需谨慎参考，需要等待大型Ⅲ期临床研究确认疗效。
临床实践证实抗血管生成改善胶质母细胞瘤患者的生存
我们认可贝伐珠单抗对复发胶质母细胞瘤的疗效。来自SEER数据库的真实世界数据显示，自FDA于2009年5月批准贝伐珠单抗用于复发GBM后，GBM患者的中位生存期延长了2个月（11个月vs 9个月）。但是我们实践发现，贝伐珠单抗不是对所有患者疗效都好，应用时都有其适应证，通常是在放疗后最常用，比如放射性坏死引起大片水肿，造成严重颅压高，导致昏迷或偏瘫，用贝伐珠单抗之后，在瞬间或几个小时（这些临床症状）就可以得到缓解。放疗医生经常将贝伐珠单抗称为神药，因为效果快且好；除此之外，用于复发后有新的坏死和水肿的肿瘤，疗效也十分显着；实践中发现很多临床上一般情况特别差的患者在使用贝伐珠单抗后生存期明显改善。最明显优势是在使用贝伐珠单抗之后，原来（由于水肿坏死）不能再化疗的患者肿瘤明显缩小、水肿消退，由于间质内压力降低和血管正常化，使得化疗敏感性增加，患者生存期延长。对年龄较大的患者，手术比较困难而且风险也很大，但这些患者对于贝伐珠单抗相对敏感，美国加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）单中心研究显示贝伐珠单抗对55岁以上患者的敏感性明显好于对55岁以下，生存期也较长。根据我个人经验中碰到几例无法手术、年龄较大的患者，先使用贝伐珠单抗使肿瘤缩小，再用化疗或者放疗(小分割的放疗方式)，患者生存期达到约一年，与手术加放化疗的疗效以及生存期接近。因此，合理应用靶向药物对很多不能耐受手术患者也是可以获益的。
靶向联合免疫治疗，值得期待
近年来免疫治疗在多个瘤种均带来了较大的获益。近几年CSCO、ASCO会议，免疫治疗临床研究占据非常重要的地位。但目前免疫治疗尚未在神经肿瘤中获得明显突破。在新诊断GBM患者中应用纳武利尤单抗的Ⅲ期CheckMate 498、在新诊断GBM患者中应用纳武利尤单抗（nivolumab）联合标准Stupp方案对比标准方案的Ⅲ期CheckMate 548研究未能达到主要研究终点PFS。因此尚不推荐使用单药治疗。2017年ASCO年会报道过ipilimumab和纳武利尤单抗联合应用，由于副作用极大而放弃，Ⅲ期临床失败。由于单纯免疫治疗的失败，研究者开始探索抗血管生成药物联合免疫治疗在GBM中的应用。这是由于血管异常导致肿瘤微环境的改变，而抗血管生成治疗药物的使用可以使血管正常化，可以将肿瘤微环境从免疫抑制转变成免疫支持。贝伐珠单抗应用也能显着减少激素的用量，从而减少免疫抑制。
目前贝伐珠单抗联合免疫检查点抑制剂的治疗在GBM中已经有了初步的探索。一项帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合贝伐珠单抗再加低分割放疗治疗复发GBM的I期研究显示12个月的OS率为64％，且耐受性良好。后面又开展了一项Ⅱ期研究，在rGBM患者中评估帕博利珠单抗±贝伐珠单抗的疗效和安全性，结果显示两组间帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗组PFS获益更多，目前正在等待其OS结果。
总体来说，抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制剂治疗在GBM中获益甚微，但这一联合机制仍处于初步探索阶段。我们期待未来在GBM领域有更大的突破，为GBM患者带来更多的获益。
合理应用现有资源，给胶质母细胞瘤患者更多生存获益
现在这方面的探索很多，包括北京天坛医院神经外科研究所有一些以肿瘤的新的融合基因为靶点的靶向药物的研发。作为神经外科医生，与其他学科的医生和科学家进行多学科交流十分重要。例如在新NCCN指南中出现的电场治疗（TTF）就是一种物理疗法，在初期，无论神经外科还是神经肿瘤医生都怀疑电场对肿瘤治疗有效，但临床试验在新诊断GBM常规的标准治疗的基础上加上电场，患者总生存期延长了5个多月，因此在2015年NCCN指南推荐对新诊断的GBM也开始使用，其临床应用前景广阔。
我们现在在临床中也在探索，今年天坛医院和美国海德堡大学共同签署协议进行全球多中心术中放疗治疗新诊断GBM三期临床，具体讲即手术切净肿瘤后，术中对肿瘤瘤床进行直接放疗。我们和欧洲、美国统计的Ⅱ期临床试验发现，生存期可以达到30个月，竟然超过了电场治疗的20.7个月，而标准治疗生存期是14.7个月，因此目前看来术中放疗生存期最长，期待三期临床能肯定这个结果。作为外科医生或者是临床肿瘤医生，我们希望学会物理、化学等其他知识，并进行综合治疗。目前我们将现有的资源进行合理分配，对每一个患者进行个性化的治疗，将是发展方向。比如，欧洲有医院在手术之前先用PD-1抑制剂，然后再做手术，患者生存期明显延长（比手术后用PD-1抑制剂效果好）。现在我们探讨能否有一些药包括抗血管药物在手术前先用、然后再手术，即将抗血管药物或者电场等治疗重新调配次序，看看能否得到更好的疗效。虽然这方面探索之路还很长，但是临床医生以及患者不能等待，那么如何合理有效地应用现有的有限资源和手段，为患者制定最佳的个性化方案，是我们现在临床主要工作内容。
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