Lancet：新药GPR40激动剂TAK-875可有效控制血糖
2012-03-31 MedSci MedSci原创
最新研究表明，TAK-875是治疗2型糖尿病的一种新药物，其改善血糖控制效果与格列美脲相似，但引起低血糖的风险明显低于后者。该药的2期随机试验的结果发表于2月24日《柳叶刀》（Lancet）。 2型糖尿病是最常见的糖尿病类型。目前美国约有1.5亿人患有糖尿病，其中90%是2型糖尿病。该病主要是由于机体对胰岛素的反应降低，从而导致血糖升高和各种慢性疾病。2型糖尿病患者中大约只有1/2能将血糖控制在
最新研究表明，TAK-875是治疗2型糖尿病的一种新药物，其改善血糖控制效果与格列美脲相似，但引起低血糖的风险明显低于后者。该药的2期随机试验的结果发表于2月24日《柳叶刀》（Lancet）。
2型糖尿病是最常见的糖尿病类型。目前美国约有1.5亿人患有糖尿病，其中90%是2型糖尿病。该病主要是由于机体对胰岛素的反应降低，从而导致血糖升高和各种慢性疾病。2型糖尿病患者中大约只有1/2能将血糖控制在理想水平。TAK-875通过刺激胰岛B细胞分泌胰岛素而发挥作用，但只有在患者最需要的时候才起作用，如餐后血中葡萄糖和脂肪酸上升时。
游离脂肪酸受体1(FFAR1)，或称为G蛋白偶联受体40(GRP40)在刺激和调节胰岛素生成过程中起关键作用。
当餐后血中葡萄糖和脂肪酸升高时，FFAR1通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素来降低血糖水平。因此能激活FFAR1的药物可以通过帮助糖尿病患者释放更多的胰岛素进而有效地控制血糖水平。
TAK-875是一种新型口服药物，以葡萄糖依赖方式来增强胰岛素分泌的新型口服药物。即当血糖水平正常时，TAK-875对胰岛素分泌无任何作用。因此，TAK-875既可以有效控制血糖升高，又可以使低血糖的发生风险最小化。
本次研究中，密歇根大学内科学教授Charles Burant博士和他的同事将426名2型糖尿病患者(通过节食、锻炼或服用二甲双胍控制血糖无效)随机分成以下几组：TAK-875组(6.25、 25、50、100、或200 mg，303例)，安慰剂组(61例)，格列美脲组(4mg，62例)，每天给药一次，持续12周。主要的观测指标是干预开始12周后患者糖化血红蛋白A1c水平的改变。
12周时，相对安慰剂组，所有TAK-875组患者的HbA1c 水平都显著降低，与格列美脲组的降低水平相似。当TAK-875剂量为25mg或更高时，33-48%的患者在12周内达到了美国糖尿病学会规定的HbA1c水平(<7%),这一比例大约是安慰剂组(19%)的两倍，与格列美脲组(40%)相似。
TAK-875的药物耐受性良好。所有TAK-875组低血糖的发生率(2%)与安慰剂组(2%)相似，显著低于格列美脲组(高达19%)。
在药物副作用比较中，所有TAK-875组(48%)与安慰剂组(49%)相似，而格列美脲组(61%)因低糖血症风险而高于二者。
研究人员表示，考虑到磺脲类药物(格列美脲)治疗后频发低血糖，而TAK-875治疗后低血糖风险较低。这表明以FFAR1为靶点治疗2型糖尿病有优势。
他们在文中总结到，TAK-875显著改善2型糖尿病患者的血糖控制，且很少引发低糖血症。激活FFAR1是2型糖尿病的可行性治疗靶点。他们对TAK-875的潜能感到很兴奋，并期待进行更大规模的试验来考证此药的效用、安全性及其在糖尿病治疗中的地位。
拓展信息——TAK-875与GPR40激动剂：
2型糖尿病药物TAK-875已进入晚期临床试验阶段。该药是一种选择性GPR40(属于G-蛋白偶联受体中的一种)激动剂，具有介导游离脂肪酸(FFAs)对β细胞胰岛素分泌功能调节的作用。武田公司称，TAK-875是在目前全球此类药物中首只进入晚期研究的新药。
GPR40激动剂治疗2型糖尿病的作用机制与磺脲类药物（如Amaryl）不同，它可选择性地提高葡萄糖依赖的胰岛素分泌和降低低血糖风险。
该药Ⅲ期试验于9月在日本启动，在美国/欧洲进行的首项Ⅲ期研究将在140家医院招募450例不能通过饮食和锻炼控制的2型糖尿病患者。后者研究的主要终点是在24周时糖化血红蛋白的变化，预计到2014年公布研究结果。
TAK-875 versus placebo or glimepiride in type 2 diabetes mellitus: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Prof Charles F Burant, MD, Prabhakar Viswanathan, MD, John Marcinak, MD, Charlie Cao, PhD, Majid Vakilynejad, PhD, Benhuai Xie, PhD, Eckhard Leifke
MDBACKGROUND: Activation of free fatty acid receptor 1 (FFAR1; also known as G-protein-coupled receptor 40) by fatty acids stimulated glucose-dependent β-cell insulin secretion in preclinical models. We aimed to assess whether selective pharmacological activation of this receptor by TAK-875 in patients with type 2 diabetes mellitus improved glycaemic control without hypoglycaemia risk.
METHODS: We undertook a phase 2, randomised, double-blind, and placebo-controlled and active-comparator-controlled trial in outpatients with type 2 diabetes who had not responded to diet or metformin treatment. Patients were randomly assigned equally to receive placebo, TAK-875 (6·25, 25, 50, 100, or 200 mg), or glimepiride (4 mg) once daily for 12 weeks. Patients and investigators were masked to treatment assignment. The primary outcome was change in haemoglobin A(1c) (HbA(1c)) from baseline. Analysis included all patients randomly assigned to treatment groups who received at least one dose of double-blind study drug. The trial is registered at ClinicalTrials.gov, NCT01007097.
FINDINGS: 426 patients were randomly assigned to TAK-875 (n=303), placebo (n=61), and glimepiride (n=62). At week 12, significant least-squares mean reductions in HbA(1c) from baseline occurred in all TAK-875 (ranging from -1·12% [SE 0·113] with 50 mg to -0·65% [0·114] with 6·25 mg) and glimepiride (-1·05% [SE 0·111]) groups versus placebo (-0·13% [SE 0·115]; p value range 0·001 to <0·0001). Treatment-emergent hypoglycaemic events were similar in the TAK-875 and placebo groups (2% [n=7, all TAK-875 groups] vs 3% [n=2]); significantly higher rates were reported in the glimepiride group (19% [n=12]; p value range 0·010-0·002 vs all TAK-875 groups). Incidence of treatment-emergent adverse events was similar in the TAK-875 overall (49%; n=147, all TAK-875 groups) and placebo groups (48%, n=29) and was lower than in the glimepiride group (61%, n=38).
INTERPRETATION: TAK-875 significantly improved glycaemic control in patients with type 2 diabetes with minimum risk of hypoglycaemia. The results show that activation of FFAR1 is a viable therapeutic target for treatment of type 2 diabetes.
FUNDING: Takeda Global Research and Development.
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