Clin Cancer Res:组蛋白脱乙酰酶3克服了EGFR突变型肺癌中奥西替尼耐药性
2017-06-21 Yara MedSci原创
研究人员调查了BIM缺失多态性是否有助于耐受第三代EGFR-TKI奥西替尼。此外,他们还确定了组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂伏立康胺对这种抵抗形式的疗效,并阐明了其潜在的机制。
在携带EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中,BIM缺失多态性与EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的凋亡抵抗相关,如吉非替尼和埃罗替尼。最近,研究人员调查了BIM缺失多态性是否有助于耐受第三代EGFR-TKI奥西替尼。此外,他们还确定了组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂伏立诺他对这种抵抗形式的疗效,并阐明了其潜在的机制。
研究人员使用EGFR突变的NSCLC细胞系,其中BIM是杂合的或纯合的缺失,以评估奥昔单抗在体外和体内的作用。通过蛋白质印迹法检测蛋白质表达。通过RT-PCR分析BIM mRNA的选择性剪接。
研究人员发现:具有BIM缺失多态性的EGFR突变的NSCLC细胞系以剂量依赖性方式表现出对奥西替尼的凋亡抗性,并且通过与伏立诺他合并使用来可以克服该抗性。纯合BIM缺失细胞的实验表明,伏立诺他汀影响缺失等位基因中BIM mRNA的选择性剪接,增加活性BIM蛋白的表达,从而诱导奥西替尼治疗细胞凋亡。这些作用主要由HDAC3的抑制作用介导。在异种移植模型中,使用伏立诺他胺与奥西替尼可以使EGFR突变的NSCLC细胞中的肿瘤退化为BIM缺失多态性纯合子。此外,即使肿瘤细胞获得EGFR-T790M突变,这种组合也可诱导细胞凋亡。
这些研究结果表明,开发HDAC3选择性抑制剂及其与奥西替尼的联合应用对于携带BIM缺失多态性的EGFR突变型肺癌的具有重要意义。
原文出处:
Azusa Tanimoto,et al. Histone Deacetylase 3 Inhibition Overcomes BIM Deletion Polymorphism-Mediated Osimertinib Resistance in EGFR-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2017.
本文系梅斯医生(Medsci)原创整理编译,转载需授权!
版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
#突变型#
32
#组蛋白#
22
#GFR#
31