Nature：同济大学参与发表三阴性乳腺癌全新结果

2014年3月24日，在Nature上发表的一项最新研究中，美国威尔康奈尔医学院、加州大学洛杉矶分校、Dana-Farber 癌症研究所、北卡大学教堂山分校、同济大学、四川农业大学、布里格姆妇女医院和哈佛医学院等研究机构在内的一个研究小组，发表了关于三阴性乳腺癌的最新研究结果，表明内质网跨膜蛋白IRE1的底物XBP1，通过控制低氧诱导因子1α通路，可促进三阴性乳腺癌的发展。

本文的资深作者是威尔康奈尔医学院的Laurie H. Glimcher博士。第一作者是威尔康奈尔医学院的博士后Xi Chen博士。哈佛医学院知名生物信息学家、同济大学生物信息学系教授及***讲座教授刘小乐（X. Shirley Liu）博士、同济大学和四川农业大学唐茜子（Qianzi Tang）博士也参与了这项研究工作。

当面对血管化不足引起的压力因素时，癌细胞能够诱导一系列的适应性反应途径。其中一个这样的适应性途径是未折叠蛋白质（UPR）或内质网（ER）应激反应，这个途径是由ER局部跨膜传感蛋白IRE1及其底物XBP1部分介导。

以前，有研究在多种人类肿瘤中报道过UPR的激活作用，但是XBP1在乳腺上皮细胞癌症进展中的作用，在很大程度上还是未知的。

三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC），是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER2）均呈阴性的一种特殊类型乳腺癌，约占所有乳腺癌的15%，其许多生物学特性和基底细胞样乳腺癌相似，但两者之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异，因此亦不能完全等同。在西方人群中，三阴性乳腺癌占全部乳腺癌的10%-15%，尤以非洲裔人群多见。来自亚洲的报告显示，三阴性乳腺癌发病率为7%-19%，与白种人相差不多。这种疾病本身具有较高的侵袭性，术后复发转移风险高，且缺乏内分泌治疗，抗HER2靶向治疗的机会。

在这项研究中，研究人员利用染色质免疫共沉淀（ChIP）结合极高通量的DNA测序技术，表明XBP1在TNBC中被激活，并对这种人类乳腺癌亚型的致肿瘤性和进展，具有关键的作用。

在乳腺癌细胞系模型中，研究人员发现，删除XBP1可抑制肿瘤的生长和肿瘤复发，并降低CD44 high CD24 low的含量。

低氧诱导因子1α（HIF1α）被认为在TNBC中过度激活。XBP1转录调控网络的全基因组图谱显示，XBP1通过装配一个含HIF1α的转录复合物，借助RNA聚合酶II招募来调节HIF1α靶标的表达，从而驱动TNBC的致肿瘤性。

对TNBC患者独立阵列的分析表明，一个特殊的XBP1基因表达标签，与HIF1α和缺氧驱动标签高度相关，也与预后较差有密切关系。

总之，这项研究揭示了XBP1在TNBC的致肿瘤性、进展和复发中所起的关键作用，将XBP1对HIF1α转录程序的控制确定为主要机制。XBP1通路激活作用与TNBC患者的较差存活率有关，表明UPR抑制剂结合标准化学疗法，可能会改善抗肿瘤治疗方法的效果。

原始出处：

Xi Chen, Dimitrios Iliopoulos, Qing Zhang, Qianzi Tang, Matthew B. Greenblatt, Maria Hatziapostolou, Elgene Lim, Wai Leong Tam, Min Ni, Yiwen Chen, Junhua Mai, Haifa Shen, Dorothy Z. Hu, Stanley Adoro, Bella Hu, Minkyung Song, Chen Tan, Melissa D. Landis, Mauro Ferrari, Sandra J. Shin, Myles Brown, Jenny C. Chang, X. Shirley Liu & Laurie H. Glimcher. XBP1 promotes triple-negative breast cancer by controlling the HIF1α pathway. Nature, 23 March 2014; DOI:10.1038/nature13119