葛均波：心力衰竭体液潴留治疗新进展
2014-01-06 葛均波 dxy
心力衰竭治疗面临的困局心力衰竭（心衰）是21世纪心血管领域的三大疾病之一，自上世纪80年代起，冠心病死亡率逐步下降，而由心衰导致的住院率和死亡率却在不断攀升。社会的老龄化也将使这个问题更严重。预计在2015～2025年间，因心衰所产生的医疗费用也会急剧增加。因此，我们将要面临的是一个极大的挑战。临床上，患者因心衰首次急诊住院后，其中约1/4的患者在一个月之内将会再次入院；约1/2的患者在半年之
心力衰竭治疗面临的困局
心力衰竭（心衰）是21世纪心血管领域的三大疾病之一，自上世纪80年代起，冠心病死亡率逐步下降，而由心衰导致的住院率和死亡率却在不断攀升。社会的老龄化也将使这个问题更严重。预计在2015～2025年间，因心衰所产生的医疗费用也会急剧增加。因此，我们将要面临的是一个极大的挑战。
临床上，患者因心衰首次急诊住院后，其中约1/4的患者在一个月之内将会再次入院；约1/2的患者在半年之内会再次入院。患者反复住院，直至死亡，因此，其预后并不比肿瘤好。
事实上，50%～70%的心衰住院是完全可以避免的。体液潴留是导致心衰住院的最主要原因之一。指南亦明确指出去除体液潴留是心衰处理的第一步。如果我们能及时发现和处理多余的体液，就能避免反复住院。然而，研究显示，一半以上的患者在住院治疗后体重并没有减轻，也就是没有消除体液潴留。目前，判断患者是否发生体液潴留状况的通用办法主要是评估患者的体重变化，而影响体重的因素很多，因此，这种方法不够准确和及时。最近，以色列将军事技术转化到医学领域，可以非常及时、有效和客观地发现肺部水的潴留和变化，指导心衰治疗。
血管加压素对心衰体液潴留发生的影响
心衰治疗的基本原则是强心、利尿和扩血管。目前，起利尿作用的产品主要是袢利尿剂。尽管有研究显示利尿剂的使用剂量与死亡率增加相关，但是相较于心衰体液潴留的危险性，利尿剂仍然是非常有效的、利大于弊的治疗选择。
精氨酸血管加压素（Arginine vasopression，AVP）又称为抗利尿激素（ADH）是人体唯一调节水平衡的激素，这种肽类激素含有9 个氨基酸，在下丘脑的视上核和室旁核合成，通过神经干输送到垂体神经叶（后叶）中贮存，因此又被称作垂体后叶素。人体在需要时将AVP分泌至血液，通过血液运输至靶器官发挥作用，导致包括血管、心肌、血小板、肾功能等一系列方面的效应。
心衰患者的AVP增高，且随疾病的进展而增高。AVP可导致心肌细胞收缩，直接加重心肌重构，同时通过V1 受体导致血管收缩，增加后负荷；通过V2受体增加水的潴留，使疾病恶化。最终形成一个恶性循环。而只有将这个恶性循环打破，才能阻断疾病的进展。令人兴奋的是，目前全新的可用于消除体液潴留的血管加压素受体拮抗剂研发成功，给临床上的患者带来了一种新的治疗选择。
AVP受体拮抗剂托伐普坦有效去除体液潴留 研究证据确凿
托伐普坦（苏麦卡®）是目前唯一上市的血管加压素受体拮抗剂。它是选择性V2受体拮抗剂。在微血管水平排水上，托伐普坦与传统的利尿剂有很大的差别。传统的利尿剂排出的是等渗尿，会导致和加重低钠血症；而托伐普坦只排水，不排钠，因而在水排出后，血管渗透压增高，组织里的水被吸入血管，然后再排到体外。因此其消除周围水肿的效果更好。大量的循证医学证据显示托伐普坦在去除心衰患者体液潴留上的有效且安全，以下是主要临床研究数据。
ECLIPSE 研究
ECLIPSE 是一项旨在观察单剂量服用托伐普坦对血流动力学影响的研究，试验使用三个剂量：15 mg、30 mg 和60 mg。结果显示，服用托伐普坦后，3个剂量治疗组的尿量均增加、尿渗透压降低，这样就使得水分有效地被排除。同时，我们看到服用托伐普坦后，血浆渗透压明显增加，这使得组织中的水重新回到血管里，减轻组织水肿。托伐普坦能显著而温和地降低肺毛细血管楔压（PCWP）和右心房压（RAP），无低血压。
ACTIVE IN CHF 研究
ACTIVE IN CHF 是一项评估托伐普坦在心衰住院患者中的短期和中期效果的研究。结果显示，托伐普坦治疗组60天全因死亡率低于常规治疗组，但未达到统计学差异；但在伴有低钠血症、充血症状及尿素氮升高的患者，两组的差别有统计学意义。
METEOR 研究
METEOR 旨在了解托伐普坦对轻中度心衰患者心室重构的影响。受试者每日服用托伐普坦30 mg，持续1年。54周时，与安慰剂治疗组相比，托伐普坦治疗组的左室舒张末期容积指数（LVEDVi）和收缩末期容积指数（LVESVi）有下降趋势，且托伐普坦治疗组死亡和心衰恶化发生时间也优于常规治疗组。
EVEREST 研究
EVEREST 是该药迄今为止入组例数最多的临床试验，其设计为两个完全相同的短期试验合并为一个长期的3合1临床试验。受试者为因充血性心衰加重（NYHA 心功能评级Ⅲ或Ⅳ级，射血分数≤40%，有容量超负荷状况）的住院患者，随机分配进入托伐普坦治疗组（n=2072）或安慰剂治疗组（n=2061）。患者在心衰常规治疗基础上加用托伐普坦（30 mg，qd）或安慰剂，最短服药期为60天，最长服药期至临床事件发生，中位时间为9.9个月。我们注意到该研究的排除标准是血清肌酐>3.5 mg/dl，而血清肌酐正常值是0.5～1.0 mg/dl，这说明该研究包括了相当肾功能异常的患者。
EVEREST 短期结果显示，托伐普坦能快速、有效降低体重；与常规治疗组相比，托伐普坦治疗组患者第1 天呼吸困难明显改善，第7 天水肿症状明显改善，且有统计学意义。尽管试验的长期结果是中性的，即不增加所有病因死亡率、心血管死亡率及心衰住院率；但在低钠亚组（Na+<130 mEq/L）， 托伐普坦治疗组的心血管死亡率和心衰住院率均要低于常规治疗组。在整个试验期间，托伐普坦对肾功能无不良影响；对有低血压和肾功能损伤的患者仍能够改善其症状、降低体重和升高血钠，对血压亦无不良影响。因此，对于心衰恶化住院患者，托伐普坦既既能缓解短期症状，又具有长期的安全性。
QUEST 研究
QUEST 研究的主要目的是评估对在使用常规利尿剂后仍有体液潴留的稳定性心衰患者加用托伐普坦的有效性和安全性。剂量为每日15 mg，连续1个星期。患者在服用研究药物前体重基本稳定，整个研究期利尿剂剂量固定。结果显示，患者的摄水量和排尿量均增加，最终为负平衡；体重自服药后第1天就下降，持续整个服药期；托伐普坦对颈静脉怒张和肝肿大的改善均有统计学差异。整个治疗过程中，血钾无变化，血钠略升高但仍在正常范围内。
托伐普坦安全性卓越：不激活神经激素和无肾脏损伤
在心衰的疾病进程和治疗中有两个因素不能忽略：一个是肾功能，另一个是神经激素，这两者彼此相关。心衰患者钠水潴留的原因是醛固酮升高。虽然利尿剂能够排钠排水，但是利尿剂本身并不抑制醛固酮，反而使得醛固酮等神经激素升高，继而使肾脏血流减少，肾脏灌注降低，从而导致肾功能损害，这是心衰治疗中医源性心肾综合症产生的原因。当患者肾功能损伤后，就会产生利尿剂抵抗，继而使患病率和死亡率增加。如果有药物在排除多余体液的同时不激活神经激素，也不导致肾损伤，那就是个非常好的选择，托伐普坦就具有这样的特征。
日本的一项研究比较了托伐普坦和呋塞米对神经激素的影响。 结果显示，服用呋塞米后，患者的醛固酮、AVP、肾上腺素和血浆肾素活性均有明显升高；而使用托伐普坦后，醛固酮没有变化，AVP、肾上腺素和血浆肾素活性略有增加，但均显著低于呋塞米。
Costello-Boerrigter LC比较托伐普坦和呋塞米对肾功能的影响，结果显示，托伐普坦可显著增加有效肾血浆流量（9.00％）和肾血流量（9.56％），且表现出肾小球滤过率升高的趋势（1.45％），肾血管阻力降低的趋势（-8.24％）。托伐普坦不影响近曲小管及远曲小管的钠再吸收、肾脏血流量、平均动脉血压、血浆肾素活性或者血浆AVP（精氨酸血管加压素）、醛固酮、心房钠尿肽、脑钠肽或去甲肾上腺素浓度。
Y Matsue 教授的最新研究报告（刊载于2013 年Journal of Cardiology上）也很值得一读。该研究选择急性失代偿性心衰（ADHF）并有肾功能恶化（WRF）高危因素的患者，危险因素评分采用Forman的评分系统，分数≥2的患者入选。心衰诊断依据Framingham 标准。结果显示，托伐普坦治疗组肾损伤的发生率为22.7%，远低于传统治疗组的41.4%（P<0.05）。因此，托伐普坦对于心衰伴有肾功能衰竭患者安全、有效，对于有肾损伤高危因素的心衰患者能够产生更多尿量，而不导致肾损伤。
结 语
综述之，即便使用ACEI和β受体阻滞剂，血管加压素在心衰进程中也起着非常重要的病理生理学作用。血管加压素受体拮抗剂——托伐普坦可在短期改善心衰患者的体液潴留，不影响电解质平衡和肾功能，安全性俱佳，且长期使用对生存率无不良影响。因此，托伐普坦是临床上心衰体液潴留治疗非常理想的治疗选择。
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