默克9亿欧元引进的王少萌团队研发的IAP抑制剂xevinapant，启动中国3期临床
2022-10-19 精准药物 精准药物
德国默克公司登记了一项xevinapant口服溶液的国际多中心（含中国）3期临床试验，针对受试者为局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者。公开资料显示，xevinapant是一款潜在“first-in-clas
2022年10月12日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，德国默克公司登记了一项xevinapant口服溶液的国际多中心（含中国）3期临床试验，针对受试者为局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者。
公开资料显示，xevinapant是一款潜在“first-in-class”细胞凋亡蛋白抑制剂（IAP）的高效口服拮抗剂。2021年3月，德国默克宣布与Debiopharm公司达成一项全球性许可协议，以约9亿欧元获得该药在全球范围内的开发和推广权益。
截图来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台
Xevinapant是目前全球研发进展最快的IAP抑制剂产品之一，其通过抑制IAP，不但促进癌细胞的死亡，还可以增强抗肿瘤的免疫反应。
早前报道：
2021年3月1日，德国默克（Merck KGaA ）宣布公司以近9亿欧元（11亿美元）获得了Debiopharm的口服实验药物IAP拮抗剂xevinapant（Debio1143,AT-406）的全球独家权利，包括xevinapant（Debio1143,AT-406）的临床前后续化合物的开发权。
根据商定的条款，默克将向Debiopharm支付1.88亿欧元（2.27亿美元）的预付款，后者还将有资格获得高达7.1亿欧元（8.56亿美元）的监管和商业里程碑付款以及特许权使用费。
xevinapant（Debio1143,AT-406）
作为协议的一部分，默克将与Debiopharm共同资助正在进行的III期注册TrilynX研究，该研究主要进行xevinapant（Debio1143,AT-406）联合铂类化学疗法和标准分级强度调制放射疗法进行局部高危，局部晚期SCCHN的患者临床试验研究。
2020年2月，xevinapant（Debio1143,AT-406）曾获FDA的突破性疗法认定，用于与标准化疗及放疗方案联合，治疗初治的无法切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者。该次指定基于Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02022098）的结果，治疗3个月时，Debio 1143联合标准治疗方案治疗的整体缓解率为62.5%，至治疗6个月时提升至66.7%；治疗3个月时，仅采用标准治疗方案治疗的整体缓解率为66.7%，至6个月时下降至47.9%。比于仅采用标准治疗方案，联合xevinapant（Debio1143,AT-406）可以使患者获得更长久、更有效的缓解，疗效更好。
Xevinapant（Debio1143,AT-406）是一款潜在“first-in-class”药物，为强效凋亡蛋白抑制剂的口服强效IAP拮抗剂，除上述正进行的III期临床试验，多个治疗实体瘤的临床试验正在进行中，包括非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等。此外，xevinapant（Debio1143,AT-406）联合放疗、放化疗及PD-L1抑制剂等的研究也在开展。
IAP与肿瘤
cIAP1，cIAP2和XIAP是IAP家族的主要成员，cIAP1和cIAP2的结构（仅差14个氨基酸）和功能非常相似。XIAP可以结合诸如caspase-3、caspase-7、caspase-9等关键的促凋亡节点。其他成员诸如cIAP1、cIAP2则是通过调控NF-κB信号通路中的某些关键蛋白的泛素化状态，实现对整个凋亡通路的调控。
IAP蛋白高度表达且与多种癌症相联，包括肺癌、头颈癌、乳腺癌、胃肠癌，以及黑色素瘤和多发性骨髓瘤等，并且和预后密切相关。因此，IAPs是抗肿瘤药物研发的重要方向。
目前，进入临床研究阶段的IAP小分子抑制剂有：xevinapant（Debio1143,AT-406）、GDC-0152、LCL161、TL32711（Birinapant）、BI 891065以及APG-1387等。该靶点在全球尚未有药物获批适应症，进展最快的抑制剂处于临床Ⅲ期阶段，正是默克重资收购的Xevinapant（Debio1143，AT-406）。
Xevinapant（Debio1143，AT-406）
Xevinapant（Debio1143,AT-406）的原始编号为AT-406,SM-406等，该分子临床前研究数据最早于2011年发表在J. Med. Chem. 2011, 54, 8, 2714–2726；第一作者为蔡倩，孙海鹰和鹏越峰，通讯作者为王少萌。
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分子设计：
蛋白水平活性：
细胞水平活性：
药代动力学参数：
体内药效：
王少萌教授是国际著名的药物化学家，现为美国密歇根大学终身教授；Warner-Lambert/Parke-Davis冠名教授；美国国家癌症研究所（NCI）主任研究员；国际著名期刊Journal of Medicinal Chemistry主编。其研究工作主要集中在新型抗肿瘤药物研究，有6个针对Bcl-2、IAPs、MDM2、BET、BRD等创新靶标的小分子化合物进入临床研究，并有多个项目转让给Sanofi-Aventis、Debiopharm等国际知名制药公司。
蔡倩现就职于暨南大学，教授，博士生导师。主要从事有机合成和药物合成工作。曾获广东省科学技术二等奖（团队）、国家自然科学二等奖（团队）、上海市科技进步一等奖（团队）、“Thieme Chemistry Journal Award”等奖项。在国内外学术期刊发表论文近60余篇。
孙海鹰现就职于中国药科大学，教授，博士生导师。主要进行新药分子的设计、合成及生物活性研究。近年来主要从事新型抗癌药物的研发，在细胞凋亡及表观生物学领域进行过多年研究。目前已有2个候选化合物进入临床研究，在国际著名期刊J. Am. Chem. Soc、J. Med. Chem.、Cancer Research等上发表论文30余篇, 申请国际及美国专利10项，其中授权专利8项。
鹏越峰，2003年获得北京大学学士学位（化学专业），并于同年赴美国密西根大学安娜堡分校攻读博士学位，师从王少萌教授，于2008年获得药物化学博士学位。2009年至2010年师从美国国立卫生研究院（NIH）的Kenner Rice博士，从事博士后研究。2010年至2013年，在中国科学院深圳先进技术研究院担任副研究员一职。2014年至今在美国食品药品监管局（FDA）从事新药评审工作。
参考资料：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm101505d
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