【BJH】张会来教授团队分析原发性胃肠道滤泡性淋巴瘤的流行病学和预后

原发性胃肠道滤泡性淋巴瘤

原发性胃肠道滤泡性淋巴瘤(PGI-FL)较为罕见，但近年来随着医疗技术的进步，特别是内镜技术和设备的进步，PGI-FL被越来越多地发现和报道。与结内FL (N-FL)相比，PGI-FL具有相同的免疫组织化学特征和标志性t(14;18)易位，但PGI-FL多表现为局部病变和惰性行为。此外，与FL预后不良相关的组织学转化(HT)在PGI-FL中极为罕见，迄今仅有极少数病例报道。

由于发病率较低，目前关于PGI-FL的研究多为病例报告和回顾性研究，队列规模较小，长期结果尚不清楚。此外，根据N-FL的风险评估系统 (FLIPI或FLIPI2)，大多数PGI-FL患者归为低危或中危。

张会来教授团队基于一个大型的基于人群的数据库(SEER数据库)开展一项回顾性研究，以描述PGI-FL的发病率、临床特征和生存趋势，并建立预后列线图以协助准确评估预后。该研究是目前最大样本量的 PGI-FL 研究，结果近日发表于《British Journal of Haematology》，通讯作者为张会来教授和王先火教授。

研究结果

PGI-FL的发病率

1975年至2020年 PGI-FL 的总体年龄校正发病率为0.11/10万。在过去四十年中发病率相对稳定地增加，APC为1.87%（95%CI 1.22-2.52，p<0.05)，且趋势未显示出性别的显著差异（图1）。

男性发病率高于女性，黑人发病率低于其他人种。当按年龄分组时，≥60岁患者的发病率远高于<40岁和40-59岁患者。根据原发部位，小肠的发生率高于大肠和胃（表1）。

PGI-FL患者的临床特征

共纳入1648例病理学确诊且具有Ann Arbor分期和完整随访信息的PGI-FL患者，基于原发部位分层的基线特征及其对比见表2。诊断时的中位年龄为62.0岁，大多数患者为白人；男性占队列的51.6%，未观察到性别的显著差异。大多数患者为 Ann Arbor I/II 期和组织学1-2级。PGI-FL部位以小肠 (67.8%) 最多见，尤其为十二指肠 (37.6%)。在原发部位方面，与小肠 (16.5%) 或大肠病例 (20.8%，p<0.001) 相比，胃部病例诊断时更多为晚期（III/IV期，38.8%）；同样，晚期组织学（3级）在胃 (24.2%) 中比在小肠 (8.1%) 或大肠 (8.5%，p<0.001) 中更常见。原发性胃滤泡性淋巴瘤的治疗方面，放疗或化疗多于手术。

PGI-FL与N-FL的对比

共纳入34892例 N-FL 患者，下表列出 PGI-FL 和 N-FL 患者的基线特征。倾向性评分匹配前，PGI-FL患者中组织学3级(9.8% vs.17.6%，p<0.001) 和Ann ArborⅢ/Ⅳ期 (19.7% vs.59.1%，p<0.001) 少于N-FL 患者；此外PGI-FL 组的手术率高于 N-FL 组 (47.0% vs. 40.5%，p<0.001)。

根据生存分析，PGI-FL和 N-FL 患者的中位 OS 分别为207个月和165个月，两组均未达到中位疾病特异性生存期（DSS）。还在两组进行了1:4 倾向性评分匹配（PSM）分析，以减少偏倚的影响；对p<0.1的因素进行 PSM 分析，最终评估8240例患者，其中 PGI-FL 患者1648例，N-FL患者6592例。所有协变量的 p 值均大于0.05，表明两组的倾向性评分显著重叠。有趣的是，与 N-FL 组相比，PGI-FL组患者匹配后预后仍较好（图2）。

组织学转化可改变 FL 的惰性临床病程，并与不良预后相关。本研究中定义首次诊断为 FL 并随后诊断为 DLBCL 作为第二种肿瘤的患者为发生组织学转化（HT）。至随访期结束，共有54例 PGI-FL 患者和1508例 N-FL 患者出现HT。如图2所示，N-FL的5年、10年和15年 HT 累积发生率分别为2.6%、4.0%和4.9%，PGI-FL 患者中相应的累积发生率分别为2.1%、3.4%和4.1%。

生存分析

采用Kaplan-Meier法评价所有 PGI-FL 患者的 OS 和DS，女性患者比男性患者的OS更长，但DSS 无统计学差异；年龄较大与 OS 和 DSS 较差均显著相关（≥80 vs 70-79 vs 60-69 vs <60岁）。根据各肿瘤特征，原发部位、分级和 Ann Arbor 分期对 PGI-FL 患者的 OS 和 DSS 均存在有统计学意义的影响。对于胃或大肠病例，与未治疗患者相比，治疗患者的 OS 有改善趋势，但未达到统计学显著性；但对于小肠病例，接受治疗的患者的 OS 更差。具体到治疗策略，Ⅰ/Ⅱ期患者接受放疗或化疗的OS 优于未接受放疗或化疗的患者，而接受手术的患者 OS 差于未接受手术的患者。

患者以7:3的比例随机分配到训练队列或验证队列，两队列在基线特征方面无显著差异。单因素 Cox 回归分析确定 OS 和 DSS 的影响因素，然后将单因素Cox 分析中得出的显著因素纳入多因素分析，以确定与 OS 和 DSS 预后相关的独立因素。森林图显示，性别、年龄、分级、Ann Arbor分期、原发部位和放疗是 OS 的独立预测因素；对于DSS，排除了性别和放疗，而年龄、分级、Ann Arbor分期和原发部位仍是重要指标（图3 A,B）。

构建和验证列线图

根据训练数据集中多因素 Cox 分析的结果，建立了预测1年、5年和10年 OS 和 DSS 的列线图（图3 C,D）。在训练队列中，预测1年、5年和10年 OS 的列线图的 AUC 值分别为0.832、0.814和0.818，而1年、5年和10年 DSS 的值分别为0.847、0.839和0.825；验证队列的结果相似。这些结果表明，新建立的列线图相当准确。在训练队列和验证队列中，校准曲线显示预测和实际观察结果之间具有极好的一致性。

列线图在风险分层中的表现

为了进一步验证该预测模型的可行性，根据 OS 列线图生成的评分，将训练队列中的PGI-FL患者分层为低、中和高危组。X-tile 软件确定临界值为62和103。Kaplan-Meier生存曲线显示，高危患者 OS 最差，低危患者 OS 最佳 (p<0.001)。在验证队列患者中同样验证了该结果（图4）。

总结

该研究是目前最大样本量的 PGI-FL 研究。鉴于 PGI-FL 的罕见性，目前关于其发病率、临床特征及生存期的资料较少，而作者基于 SEER 数据库进行研究，以分析流行病学趋势并建立列线图来预测 PGI-FL 的预后。

总的来说，在过去的40年中 PGI-FL 的发病率呈上升趋势，但PGI-FL较 N-FL 预后好，DLBCL转化率较低。作者制定列线图并进行验证，可作为预测 PGI-FL 患者 OS 和 DSS 的个体化工具。该模型将所有患者分为3个风险组，可协助临床医生识别高危患者，有助于选择最佳的个体化治疗方案。

参考文献

Li X, Gao F, Meng X, Zhang X, Sun C, Liu H, et al. Epidemiological features and prognosis for primary gastrointestinal follicular lymphoma. Br J Haematol. 2024;00:1–9. https://doi.org/10.1111/bjh.19393