NEJM：贝伐单抗一线治疗不改善新诊胶质母细胞瘤生存
2014-03-06 beijia688 dxy
替莫唑胺联合放疗序贯替莫唑胺维持治疗是新诊胶质母细胞瘤的标准治疗。贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体（抗血管内皮生长因子A），目前已被批准用于复发性胶质母细胞瘤。增加贝伐单抗是否会改善新诊胶质母细胞瘤患者的生存还不清楚。美国德克萨斯大学M.D. Anderson癌症中心的Mark R. Gilbert医生开展了一项双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，论文发表于国际权威杂志NEJM 2014年2月在线版上。
替莫唑胺联合放疗序贯替莫唑胺维持治疗是新诊胶质母细胞瘤的标准治疗。贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体（抗血管内皮生长因子A），目前已被批准用于复发性胶质母细胞瘤。增加贝伐单抗是否会改善新诊胶质母细胞瘤患者的生存还不清楚。美国德克萨斯大学M.D. Anderson癌症中心的Mark R. Gilbert医生开展了一项双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，论文发表于国际权威杂志NEJM 2014年2月在线版上。【原文下载】
在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，确诊为胶质母细胞瘤的成人患者接受放疗 (60 Gy) 和每日替莫唑胺治疗。贝伐单抗或者安慰剂的治疗于放疗的第4周开始，并且继续维持化疗达到12个周期。疾病进展时，所分配的治疗方案揭盲，贝伐单抗的治疗可以开始或继续。这项试验的两个主要终点是贝伐单抗添加治疗组检测到死亡风险降低25%，疾病进展或死亡的风险降低30%。
结果显示，共有978例患者进行了登记，并有637例患者接受随机分组。贝伐单抗组和安慰剂组的总生存期没有明显的差异，中位数分别为15.7个月和16.1个月，死亡危险比贝伐单抗组为1.13。贝伐单抗组的疾病无进展生存期较长（10.7个月比7.3个月）。贝伐单抗组高血压、血栓、肠穿孔、中性粒细胞减少的发生率有适度的增加。随着时间的推移，贝伐单抗治疗组出现了更多的症状负担增加、生活质量恶化和神经认知功能下降事件。
研究得出如下结论：一线使用贝伐单抗没有增加新诊胶质母细胞瘤患者的总生存期。无进展生存期明显延长，但并未达到预先设定的改善目标。
研究背景
胶质母细胞瘤是最常见的成人原发性恶性脑肿瘤。在对肿瘤行最大程度切除后，目前的标准治疗手段是基于一项3期、随机临床试验得到的，该试验由欧洲肿瘤研究和治疗部及加拿大国家癌症研究中心完成的，其结果显示当前采用的每日替莫唑胺加放疗序贯替莫唑胺维持治疗优于单一放疗。
尽管这种放化疗联合的手段可改善患者的转归，少数患者的生存期可超过5年；然而，还需要开发出新的治疗策略。
血管生成是恶性胶质瘤的一个显著特征，通常归因于自分泌和旁分泌产生的血管内皮生长因子（VEGF-A），它可上调血管内皮生长因子信号转导通路。
针对肿瘤信号通路的某些靶点已开发出一些靶向药物。上述通路中的小分子酪氨酸激酶抑制剂，如西地尼布和索拉非尼，已表现出至少最小化的疗效。
贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，它结合到游离VEGF-A的配体，进而下调血管生成。初步研究发现贝伐单抗用于成人复发性恶性胶质瘤患者表现出临床活性，包括在肿瘤大小减少，延长无进展生存和糖皮质激素总体降低，肿瘤相关的水肿的控制方面。
这些结果推动FDA批准贝伐单抗用于复发性恶性胶质瘤患者。临床前模型提示抗血管生成治疗导致暂时性的血管正常化，并改善血液，进而改善氧和化疗药物的传递，潜在增加放疗和化疗的疗效。
专家评述
RTOG 0825试验特邀评论员、纽约大学脑肿瘤中心主任Howard A. Fine医生指出，贝伐珠单抗在RTOG 0825试验中与较差的神经认知功能相关，其可能原因还包括该药可以稳定血脑屏障，从而降低MRI钆造影剂的增强效应，换言之，脑部扫描有可能难以清晰显 示患者的放射学隐匿性疾病进展。
Gilbert医生和Fine医生评论称，至少在理论上，胶质母细胞瘤应当是血管生成抑制剂(例如贝伐珠 单抗)的一个理想目标，原因是这类肿瘤表现为大量血管分布，而且内皮增生是该病的病理学定义的一部分。
尽管贝伐珠单抗已被证明可改善应答率和延缓复发性胶 质母细胞瘤进展，但该药在一线治疗中的表现却乏善可陈，这一结果令人疑惑。可能的解释包括，这两项试验均采用交叉设计，贝伐珠单抗的肿瘤到达率不够理想， 或者血管内皮生长因子受体可能并非胶质母细胞瘤的最佳靶点。
“尽管这些新数据存在一些局限性，但我坚信贝伐珠单抗是继替莫唑胺以后最重要的胶质母细胞瘤治疗药物。胶质母细胞瘤患者的治疗选择很有限，正在进行中的和今后的试验将进一步明晰贝伐珠单抗在这类患者中的最佳使用方式和时机。”
原始出处：
Gilbert MR1, Dignam JJ, Armstrong TS, Wefel JS, Blumenthal DT, Vogelbaum MA, Colman H, Chakravarti A, Pugh S, Won M, Jeraj R, Brown PD, Jaeckle KA, Schiff D, Stieber VW, Brachman DG, Werner-Wasik M, Tremont-Lukats IW, Sulman EP, Aldape KD, Curran WJ Jr, Mehta MP.A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma.N Engl J Med. 2014 Feb 20;370(8):699-708. doi: 10.1056/NEJMoa1308573.【原文下载】
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