【衡道丨病例】病理诊断——鼻腔囊腺癌

本次由聊城市人民医院安风仙老师为大家详细介绍1例经典型囊腺癌，另外可见中级别和高级别腺癌成分，反应了发展过程中连续的形态学谱系，进一步加深对非特指腺癌的认识。2021年AJSP报道了17例具有AKT1 E17K突变浸润性产黏液的唾液腺癌，详细介绍了其临床病理和分子特征，并建议统一分类。

病例资料

男性，64岁，患者3年前无明显诱因出现双侧鼻塞，左侧较重，呈持续性，伴粘脓涕，无涕中带血，无反复鼻出血，伴头痛不适，头痛无固定时间，持续10余分钟后症状缓解，无嗅觉减退，无耳痛、耳闷、流水、流脓。最初未引起重视及治疗，后就诊当地医院，予以药物治疗（具体不详），症状无缓解。现为求诊治来我院，门诊完善相关检查后以“鼻腔肿物”收入院。

专科检查

鼻：外鼻无畸形，鼻前庭无明显充血肿胀，双侧下鼻甲肥大，双侧鼻腔见半透明新生物。鼻中隔未见明显偏曲，各鼻窦投影区未及明显压痛。

辅助检查

鼻窦CT：鼻腔软组织密度，鼻息肉？

大体特征

术中送检：(左鼻腔肿物)灰黄息肉样物一堆，总体积4.5*4*2cm，切面大部灰黄，局部灰白质中。

病理形态镜下表现：

图1.肿瘤边界不清，可见大小不一的扩张囊腔及深染区域

图2.高分化区囊腔结构大小不一，圆形或不规则形，部分腔内可见嗜碱性分泌物

图3.高分化区，囊腔结构之间少量纤维间质，部分囊腔上皮扁平或柱状，部分上皮增生呈乳头状突入腔内

图4.高分化区，不规则囊腔内衬单层扁平上皮，细胞形态温和

图5.腺囊呈不同程度的扩张，内衬扁平或立方上皮

图6.腺体背靠背，由柱状黏液上皮组成，细胞形态温和

图7.不规则囊腔内衬上皮部分扁平，部分内衬透明上皮

图8.肿瘤在促纤维结缔组织间质内明显浸润性生长

图9.腺样结构，上皮中度异型

图10.复杂乳头结构，上皮中度异型

图11.复杂增生的乳头结构，细胞异型明显，腔内可见坏死

图12.低分化区肿瘤细胞呈片状排列，细胞异型明显，易见核分裂象

图13.低分区可见肿瘤坏死

免疫组化

图14.CK7弥漫阳性

图15.CK20阴性

图16.CD117部分区域阳性

图17.CDX-2阴性

图18.P16阳性

图19.Mucin2阴性

图20.NKX3.1部分弱阳性

图21.SATB2阴性

图22.TTF-1阴性

图23.P40阴性

图24.P63阴性

图25.PAS细胞内黏液染色阳性

图26.EBER阴性

图27.KI67经典囊性扩张区低表达

病理诊断

(左鼻腔)囊腺癌

讨论

AFIP定义：

涎腺囊腺癌（Cystadenocarcinoma）是一种罕见的涎腺恶性上皮性肿瘤，表现为囊性改变、浸润性生长和复杂的囊内乳头结构。

发病部位：

囊腺癌（61-88%）发生在腮腺，部分发生在颌下腺，偶有病例发生在舌下腺。在Foss等人的最大宗病例研究中，大约1/3的病例发生在小涎腺，包括唇、口腔黏膜、腭、舌、后磨牙区和口底。下颌骨中央型囊腺癌的病例也有报道，2020年北大口腔颌面外科报道了6例中央型囊腺癌（见下表）。

临床特征：

囊腺癌通常是一种生长缓慢的无痛性肿物，偶尔快速生长，大多数病例组织学上是低级别的。临床症状较短，但有1个泪腺病例有上睑下垂5年的病史。发生口腔的病例可以引起咀嚼困难和硬腭严重的骨质破坏。可见淋巴结转移，但面神经麻痹症状不常见。

流行病学：

1935年Ahlbom第一次描述了该肿瘤，使用的术语是“恶性乳头状囊腺瘤”。据AFIP统计，囊腺癌约占唾液腺恶性肿瘤的2%。在Foss等人对57例的研究中，男女发病相当，平均年龄为59岁，年龄范围在20-86岁之间，发病高峰大于50岁。Chen等人的研究显示，年龄范围为17-61岁，平均年龄为37岁，男性多见。最小的病例报道为8岁儿童。

大体检查：

在Foss等人报道的最大宗病例研究中，囊腺癌的大小0.4-6.0cm，呈囊性或多囊性。

组织学特征：

囊腺癌由许多囊性结构组成无包膜的肿块，局限或明显浸润。囊性结构背靠背，或者之间有薄薄的间质。囊性结构相互挤压，像拼图一样随意排列在一起，间质极少。纤维炎性间质，罕见病例可见肿瘤相关淋巴组织增生（tumor-associated lymphoid proliferation TALP）。可见营养不良性钙化和胆固醇结晶。

囊腔大小不一，囊腔内无分泌物或者有嗜酸性分泌物、黏液或血液。囊腔圆形或不规则，囊内衬里温和的上皮，多为单层细胞。细胞通常呈柱状、立方形或扁平。细胞无顶浆分泌现象（任何程度的鞋钉样或大汗腺特征），罕见病例内衬嗜酸细胞，有些病例可见黏液细胞和其他细胞类型混合存在。囊内衬可以是黏液细胞，类似高柱状宫颈样黏液细胞。多数病例由一种肿瘤细胞构成，一些病例中可局灶性或明显的透明细胞变。

囊内由纤维血管轴心构成的真乳头非常常见。单一或复杂的（多见）乳头结构。无“罗马桥”或囊内实性生长模式。大多数肿瘤分级较低，无细胞多形性，核分裂像少，无坏死。囊腺癌的浸润较轻微，在离肿瘤主体较近的区域有不规则的巢团。囊肿破裂可伴有肉芽组织样间质反应。

高级别肿瘤常见坏死，核分裂象多见，偶尔可见更复杂的乳头状结构。有1例报道，细胞学分级较低，切除后标本肿瘤分级较高，可见神经周侵犯、血管浸润和淋巴结转移。有些肿瘤局部区域完全呈囊性，其他区域呈实性，或可见从囊性到明显浸润性管状结构的过渡区域。

免疫表型：

囊腺癌无特异的免疫标记。1项16例囊腺癌的研究显示多种角蛋白染色阳性，以及S-100蛋白、GFAP、NSE和HER2的可变表达。

分子遗传学发现：

AJSP报道了17例具有AKT1 E17K突变的浸润性产黏液的唾液腺癌，分子改变见下图。

FIGURE 5. NGS highlighted recurrent AKT1 E17K oncogene mutations in all 8 tumors that successfully underwent NGS，including tumors with papillary, colloid, and signet ring pattern. There were concomitant 7P53 tumor suppressor gene alterations in 7 cases as well as a range of other mutations.

鉴别诊断：

囊腺癌需要与囊性或乳头状生长的常见肿瘤鉴别，良性肿瘤如囊腺瘤、Warthin瘤、硬化性多囊性腺瘤，恶性肿瘤如黏液表皮样癌、腺泡细胞癌/分泌性癌、多形性腺癌。

（1）囊腺瘤：单囊或多囊，囊壁内衬以乳头状增生为主的上皮，衬里上皮以嗜酸性细胞为主，但可见不同比例的表皮样变、黏液样变和顶浆分泌现象。除了不具有特征性的淋巴样间质外，在低倍观与Warthin瘤相似。

（2）Warthin瘤：与囊腺癌鉴别较容易。双层嗜酸细胞、间质大量淋巴组织并见淋巴滤泡形成。

（3）硬化性多囊性腺瘤：肿瘤边界清楚，分叶状生长；上皮形态温和，呈扁平、立方或柱状、顶浆分泌样、黄瘤样变，胞浆丰富嗜酸；上皮增生呈微乳头状、筛孔状、黄瘤样。囊腺癌浸润性生长，通常是复杂的乳头结构。

（4）低级别黏液表皮样癌（MEC）：表皮样细胞、中间型细胞和黏液细胞是MEC主要细胞构成，但无真性乳头结构。MEC可有明显的囊性改变，囊性成分越多，黏液细胞越多。MEC免疫组化表达P63、P40，而囊腺癌P63、P40阴性。

（5）囊性腺泡细胞癌/分泌性癌：囊性腺泡细胞癌，通常是闰管样细胞，细胞增生形成更复杂的筛状结构或微囊结构，免疫组化标记NR4A3、DOG1阳性，S100阴性；囊性分泌性癌：肿瘤细胞胞浆丰富淡染的嗜酸性颗粒状或空泡状，卵圆形泡状核，核仁位于中心，免疫组化标记CK7、S100、Vimentin、mammaglobin等强阳性，具有特征性的ETV6-NTRK3基因易位。

（6）多形性腺癌/筛状腺癌：乳头状结构在筛状腺癌中更为常见。组织结构更多样，包括实性生长、肾小球样结构和明显的浸润性小管。黏液胶原间质中细胞呈靶状排列。肿瘤大多为弥漫性S-100阳性，而囊腺癌中S-100不同程度表达。

治疗及预后：

手术是主要的治疗方法。包括腮腺浅表切除术或保守性口腔切除术，发现可疑淋巴结时进行颈部清扫。高级别肿瘤与其他唾液腺恶性肿瘤治疗相同，必要时才进行根治性手术。

目前有关囊腺癌的预后认识并不足，根据Foss等人发表的最大的系列研究，囊腺癌通常表现为低级别惰性的生物学行为。57名存活或死于其他原因的患者中有39名获得了随访信息。患者术后无肿瘤，治疗后平均76个月内只有3例复发。4例患者有颈部淋巴结转移。Cai等人在1991年至2012年的SEER数据调查中发现了65例患者，除1例外，其余患者均接受了手术治疗：25例患者进行了颈部清扫，其中4例显示淋巴结转移（16%）。只有一个病例是高级别的。没有与肿瘤相关的死亡的报道，大多数研究支持囊腺癌是一种相对惰性的肿瘤。

参考书籍及文献：

1.Tumors of the Salivary Glands AFIP5

2.WHO Classification of Tumours of Head and Neck. 4th Edition, 2017.

3.Sun R, Zhang HW, Zhang WB, Yu Y, Yu GY, Peng X. Six cases of central cystadenocarcinoma and review of relevant papers. Br J Oral Maxillofac Surg. 2020;58(9):e86-e92.

4.Rooper LM, Argyris PP, Thompson LDR, et al. Salivary Mucinous Adenocarcinoma Is a Histologically Diverse Single Entity With Recurrent AKT1 E17K Mutations: Clinicopathologic and Molecular Characterization With Proposal for a Unified Classification. Am J Surg Pathol. 2021;45(10):1337-1347.