干货|卵巢功能减退的内分泌特点及助孕预处理用药方案！

随着晚婚、晚育妇女人群的不断增加，我国卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）女性的助孕需求明显增加，如何在临床实践中为DOR人群提供规范诊疗、恰当的指导是广大生殖妇产医生需要思考的问题。

高彦主任在《DOR的内分泌特点及生育策略》讲座中，为我们详细讲解了DOR的疾病进程、预处理、方案选择等内容，本文对部分内容进行了整理，供大家参考。

一、疾病进程

DOR的特点包括：AMH下降、第三天FSH升高、雌激素升高、窦卵泡均一性差、残余囊肿，在促排卵的过程中，这些卵巢的基础状态对于促排卵方案的选择和促排卵的结局都有影响。

美国生殖医学学会以FSH水平、生育能力和月经情况为参数，将早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）疾病进程分为正常、隐匿性、生化异常和临床异常4个阶段。

正常的这一组，生育率是正常的。隐匿性这组，看起来排卵水平是正常的，月经也规律，但是生育能力在下降，如果做辅助生育，这类人群最具有迷惑性，看起来什么都是好的，但是促排卵以后，得不到预期的卵母细胞数目，成功率也在下降。

第三类人群，出现了生化的异常，比如FSH已经升高，但是月经还是规律的，生育能力当然也是下降的，这类人群，会给我们一种警示，我们知道她是卵巢功能减退了，那么在促排卵方案选择的时候会做一些调整。

最差的一组人群，就是FSH水已经开始升高，月经出现紊乱，甚至闭经，这组的人群生育能力是最低的，也是最棘手的。这类人群，如果年龄很大，可能还会接受最终低生育的状态，临床结局不良也能接受。但是对于一些年龄比较轻的，卵巢功能下降的厉害，会希望医生做各种各样的处理，来提高妊娠率。如果妊娠结局没有提高，相比较年龄大的DOR人群，她们心理的接受程度更低。

在临床上，常出现三种类型。高彦主任根据常见的一些状态，进行了划分。

1、类型一

特征：低AMH，早卵泡期FSH水平正常，E2高水平，月经周期＜26天，卵泡>17mm。

机理：较高的基础FSH水平在黄体中期已经开始刺激卵泡生长→卵泡期缩短。月经期有优势卵泡发育，且将很早排卵→卵泡的生长与内膜的成熟不同步。

缺点：因卵子提前募集，促排卵中容易出现单卵泡发育。

2、类型二

特征：低AMH，早卵泡期FSH高水平，病理性过早形成LH峰。

机理：卵母细胞成熟过程中，由于缺乏对LH的抑制或下调作用，LH峰常常在卵泡尚未成熟前就形成。此时，卵泡<17mm，雌激素水平也低，试从这些小的卵泡中取卵，可致卵子未成熟或胚胎质量差。

缺点：病理性提前的LH峰，卵子早排。

治疗原则：拮抗剂/PPOS/CC抑制病理性提前的LH峰，最终提高成熟卵母细胞的获卵数目。

3、类型三

特征：AMH很低，高FSH与LH，月经周期不规则。

机理：高FSH与LH水平抑制卵泡生长。

缺点：对促排卵药物不敏感。

这几类人群都需要进行预处理，提高最终的临床结局。

二、ART预处理

预处理是指夫妇正式进入试管婴儿治疗前，将身体调到最佳受孕状态，改善妊娠结局的一个步骤。预处理最重要的是改善卵泡发育，使卵巢内的卵泡同步发育，大小均一；对于月经不调的女性，可以调节月经周期，指导启动时间；夫妇双方同时纠正身体不利妊娠的因素、调节心理到最佳水准，从而提高妊娠率。

预处理主要包括四种方法：激素、维生素、抗氧化、心理调节。常规的预处理，比如服用复合维生素片、锻炼身体、抗氧化等，可以涵盖在整个促排的过程。下文将着重谈谈激素的处理。

1、口服避孕药

口服避孕药分为单纯孕激素及复方雌孕激素避孕药，如妈富隆、达英-35。在辅助生育技术中，主要利用雌孕激素对内源性FSH及LH的负反馈抑制作用，改善卵泡发育的同步性。

适应症：卵巢内功能性囊肿，LUF，月经周期紊乱的患者。降低部分PCOS患者高基础LH水平及高雄激素水平，或者卵巢功能减退患者过高的FSH水平；可以避免GnRH-a开始使用时的意外妊娠。

用法：促排卵前1个月经周期第3～5天开始口服避孕药1片/d，用药21d。若是长方案，后5d叠加应用GnRH-a降调节；若是高雄状态，需连续服用2～3个月，直到血清雄激素水平降至正常范围；若是高FSH，可以服用口服避孕药7—14天，等FSH降至12u/ml再使用Gn促排卵。

临床结局：控制来月经的时间，合理安排启动时间，卵泡发育的同步性较好。

2019年欧洲人类生殖和胚胎学学会(ESHRE)COS指南中不推荐OC预处理用于促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)方案前，认为其可能对子宫内膜容受性产生负面影响，从而降低妊娠率，因而使用口服避孕药的适应症及使用的时间需要医生根据具体情况、权衡利弊后定夺。

2、雌激素

此类预处理对于月经不规律或黄体期缩短的患者较好。

适应症：月经周期缩短，月经第3天储备卵泡大小不均一，有优势卵泡发育，基础雌激素升高，预计获卵泡数目减少患者。

用法：前一周期黄体期（约为月经周期第21日），口服天然雌激素戊酸雌二醇每天2～4mg，直至月经第2日，月经第3日开始促排卵。

临床结局：临床应用显示黄体期应用雌激素处理可显著增加优质胚胎数、成熟卵子数。但妊娠率和活产率的改善似乎不显著。拮抗剂方案前黄体期雌激素预处理需要花费更多的Gn用量和Gn天数，但获卵数、种植率及临床妊娠率则无明显改变。

2019年ESHRE COS指南亦不推荐拮抗剂前使用雌激素预处理。

3、孕激素

此类预处理对于月经不规律或黄体期缩短的患者较好，可以控制来月经的时间，合理安排启动时间。

适应症：月经不规律或黄体期缩短的患者。

用法：一般无排卵周期在月经第15—18天，内膜>6mm时；有排卵周期在排卵后口服地屈孕酮20mg早晚各一片，共10天；若是长方案，用药后5d叠加应用GnRH-a降调节。

临床结局：控制来月经的时间，合理安排启动时间。

4、雌孕激素

雌孕激素序贯处理有助于残留卵泡的功能抑制状态的解除，减低FSH和LH水平，使得衰退卵巢内残留卵泡FSH受体的功能复苏，恢复排卵，保持骨密度，缓解低雌症状。

适应症：卵巢功能正常，月经不规律或黄体期缩短的患者。

用法：一般从月经第1—3天口服天然雌激素戊酸雌二醇，后半周期加地屈孕酮。

临床结局：建立规律的月经周期，有利于周期启动，同时改善低雌激素症状—潮热，多汗，预防心血管和泌尿系统症状。