锌对低压缺氧所致肺血管收缩发展中氧化信号通路的影响

暴露于高海拔 (>2500 m) 会导致大气压力降低，进而导致气体分压降低，尤其是 PO₂，​​导致需氧生物在组织、细胞和细胞中的 O₂生物利用度降低细胞器水平；这种情况被称为“低压缺氧”。需要注意的是，低压缺氧不同于其他类型的缺氧，例如常压缺氧，它不涉及大气压力的降低。此外，暴露于这些类型的缺氧会导致一系列补偿O₂的生理机制的激活。

根据在高海拔地区暴露时间的长短，低压缺氧有不同的分类。急性低压缺氧 (AHH) 暴露模型以短暴露时间（数小时或数天）为代表，主要涉及登山者和游客。慢性低压缺氧 (CHH) 是另一种分类，其特点是永久暴露于高海拔地区，例如，生活在高海拔地区的人们（安第斯人、西藏人和夏尔巴人等）。然而，有一种相对较新的描述条件，称为智利高海拔采矿模型，或者在生物医学术语中，“暴露于慢性间歇性低压缺氧”（CIHH），它基于轮班系统（高海拔工作日/海平面上的休息日）长时间（年）。重要的是要考虑到，在暴露模型中，缺氧引起的生理和病理反应存在种内和种间变异性。

AHH引起的变化可产生轻度至慢性的病理改变（如急性高山病、高原脑水肿和高原肺水肿），在正常O₂压力下可迅速逆转。然而，CHH不会发生同样的情况，其特点是红细胞增多症（慢性山病）和 HAPH。最后，CIHH 包括来自 AHH 和 CHH（急性高山病和 HAPH）的病理生理影响。上述由缺氧激活的生理补偿机制之一是缺氧性肺血管收缩 (HPV)，其目的是将血液重新分配到肺的更多通风区域；然而，在一部分个体中，当 HPV 随着时间的推移而恶化和永久存在时，导致血管重塑和 HAPH（其特征是平均肺动脉压 (mPAP) ≥30 mmHg）的过程和分子机制被激活。在 CHH 条件下，这种病理的患病率为10%，在 CIHH 条件下，患病率为 9%。值得注意的是，HAPH 会因压力超负荷而产生右心室肥大，在某些情况下会导致心力衰竭。
已经表明，HPV 可以通过增加细胞内锌浓度 (Zn²⁺i ) 来调节，这由 MT 蛋白通过 NO 的 S-亚硝基化介导，诱导内皮细胞和肺平滑肌细胞 (SMC) 的收缩)。此外，增加的Zn²⁺i已被证明是调节缺氧条件下 mtROS 增加所必需的，并指出未被抗氧化系统补偿的 ROS 水平升高会导致氧化应激增加。研究已经确定，氧化应激也与肺动脉重塑和随后的 HAPH 的过程有关。

图 1. 缺氧性肺血管收缩的氧化理论。

图 2. 锌的来源。

图 3. 缺氧时锌在 NADPH 氧化酶活化中的作用。

图 4. 缺氧引起的肺血管收缩的拟议机制。

暴露于缺氧会产生 Zn²⁺ i水平的改变，这是 MT 蛋白上 NO 的 S-亚硝基化的产物，这与 HPV 的发展有关。[Zn²⁺] i的增加也与氧化应激有关，氧化应激导致 mtROS 的积累，通过激活 PKCε 蛋白激活 Nox 复合物的 p47 phox亚基，并产生加剧的氧化应激，最终导致 HPV 介导钙²⁺。
因此，在未来的研究中，重要的是确定Zn²⁺在不同的低压缺氧模型下所起的作用，从而为了解 HPV 过程提供新的可能性，同时确定可能的治疗靶点，如 PKCε、MT、ZIP12 和[Zn²⁺i在缓解 HPV 恶化机制中的作用，这是诱发缺氧引起的肺动脉高压等病理发展的机制之一。

参考文献：

Arriaza K, Cuevas C, Pena E, Siques P, Brito J. Impact of Zinc on Oxidative Signaling Pathways in the Development of Pulmonary Vasoconstriction Induced by Hypobaric Hypoxia. Int J Mol Sci. 2022 Jun 23;23(13):6974. doi: 10.3390/ijms23136974. PMID: 35805984.