做中国研究，集中国证据：研究提示基因型不影响中国ACS患者氯吡格雷治疗结局
2017-06-26 幽草 中国医学论坛报
近日，国际心脏病学杂志（Int J Cardiol）发表了华中科技大学同济医学院附属同济医院汪道文教授团队的一项研究。与西方相关研究结果不同，此项研究提示，虽然中国患者携带肝细胞色素P450酶（CYP）2C19功能缺失等位基因的频率明显高于欧美人群，但这并不影响接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性冠脉综合征（ACS）患者的临床结局，而且中国患者的心血管不良事件的发生率反而远远低于欧美患者。
近日，国际心脏病学杂志（Int J Cardiol）发表了华中科技大学同济医学院附属同济医院汪道文教授团队的一项研究。与西方相关研究结果不同，此项研究提示，虽然中国患者携带肝细胞色素P450酶（CYP）2C19功能缺失等位基因的频率明显高于欧美人群，但这并不影响接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性冠脉综合征（ACS）患者的临床结局，而且中国患者的心血管不良事件的发生率反而远远低于欧美患者。本期我们将围绕此项研究对汪道文教授进行专访，希望对读者的临床实践有所启示。
Q：影响抗血小板药物疗效的因素有哪些？患者基因型是否是影响抗血小板治疗疗效最主要的因素？
A：血小板的黏附、活化和聚集在冠心病病理生理过程中发挥重要作用。阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗可以有效地降低冠心病患者不良缺血性心血管事件的发生率，对PCI术后的患者效果尤其明显，因此，临床指南推荐双联抗血小板治疗是冠心病PCI术后患者的治疗基石。
抗血小板治疗的疗效受多种因素影响，包括临床因素如患者血栓负荷、临床合并症、服药依从性、药物相互作用等，药物因素如药物种类、作用机制及途径、剂量等，遗传因素如患者基因型、凝血功能等，这些因素相互影响。但是，当患者处于疾病急性期，血栓负荷重，炎症状态明显时，则抗血小板治疗的疗效就更多受到临床因素而非遗传因素的影响。
不同抗血小板药物受遗传因素的影响并不一致，一般而言对阿司匹林无反应的患者比例较低。P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷由于本身为无活性的前体药物，吸收和代谢均受到不同生物酶系的影响。如药物口服后在肠道吸收，此步骤受ABCB1基因编码的P-糖蛋白影响。吸收后的氯吡格雷在CYP同工酶系的作用下，经过两步氧化作用，转化为有活性的代谢产物，然后与血小板膜表面的P2Y12受体结合，抑制ITGB3、PEAR1基因编码的血小板膜表面受体的相互作用，减少血小板聚集，发挥抗血小板作用。因此，当氯吡格雷代谢作用通路蛋白的相关基因发生变异之后，个体对氯吡格雷的反应可能不同。
此种遗传背景变异对氯吡格雷疗效的影响如何？一般认为CYP2C19位点是比较重要的位点，此酶功能较强，转化药物效率高，若出现纯合子变异（如CYP2C19*2/*2）则对氯吡格雷疗效影响较大，患者往往需要更换治疗药物或增加治疗剂量。
Q：目前相关指南是否推荐对需接受抗血小板治疗的患者进行常规基因型及血小板功能检测？其主要原因是什么？
A：目前相关指南并不推荐常规进行基因型和血小板功能检测。
对于血小板功能检测，我们应明确这是评价抗血小板药物疗效的参考指标之一，但是《柳叶刀》（Lancet） 杂志发表的ANTARCTIC 研究已证实采用血小板功能检测并根据患者血小板反应性调整抗血小板药物剂量并不能改变患者临床结局，未给患者带来实际的益处。
究其原因，采用血小板反应性评价血小板功能是非常片面的认识。血小板具有许多功能，其被激活后不仅影响凝血系统，还介导白细胞激活及组织因子表达，形成血小板-单核细胞和血小板-多形核白细胞聚合物，以上诸多复杂效应并不能被血小板聚集率此单一指标所检测，故在临床实践中其应用价值亦有限。
对于患者基因型检测，由于既往有研究提示不同患者对氯吡格雷治疗的反应性差异很大，CYP2C19*2位点变异的纯合子或杂合子患者为氯吡格雷慢代谢型或中间代谢型患者，其心血管事件风险约为野生型患者的2~4倍，故早期指南曾一度推荐对患者进行基因型检测，以甄别出慢代谢型及中间代谢型患者给予换药或增加氯吡格雷剂量的治疗策略。但随着研究进展，发现基因多态性所致血小板反应性差异对个体临床结果影响还不能肯定，采用CYP2C19基因型检测指导治疗并未显著减少心血管事件风险，其临床应用价值有限，故近期指南已不推荐常规进行。
Q：您发起这项氯吡格雷代谢基因变异与ACS患者PCI术后预后关联研究的初衷是什么？
A：既往中国的相关指南和共识基本全部接受了西方指南的推荐意见，患者治疗方案决策、抗血小板药物种类及剂量推荐等内容均参照了西方人群的经验。
西方人群的经验已证实氯吡格雷代谢相关基因变异对药物的疗效产生明显影响，且给予增加氯吡格雷剂量的策略后抗血小板治疗的疗效并不尽如人意。
我们团队在进行此项研究前也尝试采用基因型指导治疗，以此种精准医疗的理念诊治ACS患者，对于基因变异的患者在严密监测下增加药物剂量，观察患者血小板反应性。
一般而言，若服用抗血小板药物后患者二磷酸腺苷（ADP）诱导血小板聚集率达到60%以下即说明抗血小板疗效较好。在临床实践中我们发现，大部分氯吡格雷代谢基因变异患者（包括纯合子变异和杂合子变异）应用氯吡格雷75 mg后ADP诱导血小板聚集率即可达到40%~60%水平，若增加剂量至150 mg则血小板聚集明显得到抑制，ADP诱导血小板聚集率达15%~25%水平，患者甚至可能面临出血风险。
此前研究提示中国人群应用抗血小板药物时不能简单参照国外经验，应有国人自己的证据，因此我们发起了此项大规模研究，以验证中国患者基因型与临床结局之间的关系。
Q：请您简介一下此项研究的设计及方法？
A：此项研究为真实世界中进行的多中心、大样本、观察性研究，对全国5 个中心5820 例接受PCI的ACS患者进行长达1年的随访，是目前国内样本量较大、随访时间较长的研究。
我们首先在138 例ACS 患者中采用二代测序对编码参与氯吡格雷吸收（ABCB1）、代谢活化（CYP2C19、CYP2C9、CYP2B6、CYP3A4、CYP1A2、CYP3A5）和抗血小板聚集（PON1、P2RY1、P2RY6、P2RY12、PEAR1 和ITGB3）作用的蛋白的基因进行再测序。
根据测序结果及参考以往相关报道，选择了13个可能影响氯吡格雷作用效果的单核苷酸多态性位点（SNPs），采用TaqMan 基因分型技术，对纳入的所有患者进行基因分型和随访。所观察的研究终点与西方相关研究类似，主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中组成的复合心血管事件。由于目前相关指南推荐的氯吡格雷应用时间为1年，故研究观察时间也设定为1年。
Q：此项研究的主要结果是什么？
A：1. 中国患者氯吡格雷代谢相关基因变异频率更高，但心血管事件风险更低。
首先，研究发现中国人群与氯吡格雷作用相关的基因位点变异情况和西方人群相似，但变异频率并不一致，如CYP2C19 功能缺失等位基因的频率明显高于欧美人群（32.2%对15.5%）。CYP2C19是对氯吡格雷疗效影响最大的基因变异位点，从理论上而言，由于变异频率较高，中国人群应用氯吡格雷后的心血管事件风险也应明显高于西方人群。然而，有趣的是，研究发现仅1.4%患者（79例，其中心血管死亡38例，非致死性心肌梗死16例，卒中25例）在1年随访中发生复合心血管事件，此比例明显低于西方研究报道（8.8%~15.4%）。
2. 参与编码氯吡格雷代谢作用通路蛋白的基因变异并不影响中国患者的临床结局。
针对单个基因位点及多个基因位点的联合分析，发现不同基因型的中国人群心血管事件风险无显著差异（共显性模型，P＞0.05），即参与编码氯吡格雷代谢作用通路蛋白的基因变异并不影响中国患者的临床结局。rs4244285基因型（CYP2C19*2 位点变异）患者的复合心血管事件并未较其他患者显示出显著差异（AA 型0.7%对GG 型1.5%，校正风险比0.63，95%可信区间0.22~1.8，P=0.393；GA 型1.3%，与GG 型相比校正风险比0.92，95%可信区间0.55~1.56， P=0.767， 图1）。CYP2C19功能缺失突变基因型（*2、*3）也并不与患者的复合心血管事件终点相关。
Q：对于中国CYP2C19功能缺失等位基因的携带者，抗血小板治疗策略应如何调整？与目前欧美患者的调整策略是否一致？
A：为探讨基因变异对氯吡格雷药代动力学和药效动力学的影响，我们测定了1084例接受氯吡格雷治疗患者的血小板聚集率，其中530 例未携带CYP2C19*2风险等位基因，554 例携带。研究发现只有CYP2C19*2风险等位基因的携带者血小板聚集率显著高于非携带者[51.49（35.43~66.75） 对49.05（32.36~63.38），P=0.012]，但CYP2C19*1/*2 杂合子患者与*2/*2纯合子患者相比两组患者差异不显著，提示CYP2C19基因位点变异对氯吡格雷的代谢具有一定影响。
此外，我们还募集了年龄性别相匹配的CYP2C19*1/*1（野生型）、CYP2C19*1/*2（杂合子）、CYP2C19*2/*2（纯合子）基因型患者各5 例，发现在75 mg 氯吡格雷常规治疗剂量背景下，CYP2C19*2风险等位基因的携带者氯吡格雷活性代谢产物的血药浓度低于非携带者[平均曲线下面积（AUC）为杂合子患者25.76±4.49，纯合子患者19.91±3.85，野生型患者35.05±12.34，杂合子患者、纯合子患者与野生型患者相比P 分别为0.076 及0.015，图2]。但针对CYP2C19*2风险等位基因的携带者，在增加剂量至150 mg 后，其血药浓度可达到与野生型患者75 mg剂量类似的水平（杂合子患者AUC 为33.69±9.51，纯合子患者AUC 为31.00±8.60
既往欧美国家的研究提示，氯吡格雷中间代谢型（CYP2C19*1/*2）及慢代谢型患者（CYP2C19*2/*2）需要调整治疗方案，CYP2C19*1/*2杂合子患者中加量至225 mg~300 mg才能达到与野生型患者75 mg剂量下类似的水平，对于CYP2C19*2/*2纯合子患者，增加剂量至300 mg仍不能取得满意抗血小板疗效，必须更换氯吡格雷为替格瑞洛或普拉格雷。而本研究提示中国人应用氯吡格雷后的药效动力学及药代动力学效应明显与欧美国家人群不同，表现为无论是对于CYP2C19*1/*2杂合子患者还是CYP2C19*2/*2 纯合子患者，增加氯吡格雷剂量至150 mg即可纠正CYP2C19功能缺失所致效应。
需要指出的是，虽然CYP2C19基因位点变异减弱了氯吡格雷的抗血小板效应，但是本研究同时提示氯吡格雷代谢相关基因型与患者临床结局并无关联，在1年随访中基因型差异并未导致最终的临床事件，即使为氯吡格雷慢代谢型或中间代谢型的患者，仍不需要按照西方人群经验调整剂量，使用氯吡格雷75 mg已足够。
综上所述，即使为氯吡格雷中间代谢型及慢代谢型的中国ACS患者，使用氯吡格雷常规剂量即可，其临床结局不会被影响。
Q：此研究结果提示中国人群CYP2C19基因功能缺失等位基因的频率明显高于欧美人群，但患者临床结局却不受影响，您认为其主要原因是什么？
A：按照西方人群的经验，CYP2C19 基因功能缺失明显影响氯吡格雷的抗血小板疗效，患者的心血管事件风险也随之升高。然而本研究的随访结果提示氯吡格雷相关代谢基因变异并未影响氯吡格雷疗效，即此变异并未转化为具有临床意义的心血管事件，其机制尚未完全清楚，推测中国人群可能有氯吡格雷代谢相关代偿机制，我们团队也在进行进一步的研究。
此外，有东亚学者提出东亚人群的缺血风险较西方人群低，出血风险则较西方人群高，东亚人群抗血小板治疗窗应右移，即更适合较“温和”的抗血小板治疗，这也可能是患者临床结局较好的原因。
Q：您认为此项研究结果对中国人群PCI的临床实践具有何种启示？
A：既往韩国和日本学者进行的如PHILO 研究[Circ J 2015, 79 （11）:2452]、KAMIR-NIH 研究（Int J Cardiol 2016, 215:193）、PRASFIT-ACS研究[Circ J 2014, 78（7）:1684]等发现，东亚人群缺血事件风险相对西方人群较低，应用抗血小板药物后出血风险则较高。我们团队也在临床实践和相关研究中发现，按照西方研究剂量应用替格瑞洛后，患者可能出现对临床实践具有影响的副作用，如出血风险显著升高及难以忍受的呼吸困难，提示中国人群或适合更温和的抗血小板治疗方案。
此项研究同样提示，中国ACS患者接受目前的阿司匹林联合氯吡格雷长期双联抗血小板治疗方案，复合心血管事件风险较低，提示此方案的长期疗效和安全性均较好，并不需要更换氯吡格雷为新型P2Y12受体抑制剂普拉格雷或替格瑞洛。此外，患者基因型的差异并未转化为临床事件的差异，中国人群在应用氯吡格雷时无需根据基因检测结果调整用药策略，此发现可以方便抗血小板药物的临床使用，节省了相关的医疗费用，具有临床实践意义。
有理论认为由于东亚患者缺血事件风险低，出血事件风险高，或许不需要双联抗血小板治疗，使用单药治疗即可。我们团队进行的另一项观察性研究提示，若患者对氯吡格雷治疗依从性不佳，仅应用阿司匹林抗血小板后心血管事件明显增加，提示中国人群还是需要双联抗血小板治疗的。总而言之，目前国人应用最广泛的氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗方案是合适的，不需要特别调整剂量即可以有效降低患者心血管事件风险。
Q：请您简介一下未来您还将开展哪些方面的进一步研究？
A ：我们将持续对此研究人群进行观察，除长期的临床事件外，还将对患者的急性期临床事件进行相关分析。目前有理论认为在急性期应用替格瑞洛或普拉格雷等疗效更强的抗血小板药物降低血栓负荷，在出院后改为作用更为温和、出血与缺血风险更为平衡的氯吡格雷，我们也在开展急性期抗血小板药物的对比研究，相信很快会有证据指导我们的临床实践。
此外，此项研究结果提示中国人群对氯吡格雷的代谢途径与西方人群存在差异，除目前已知机制外还应存在其他的代偿机制，我们也将对其展开深入研究，希望揭示中国人群的独特特点。
综上所述，种族不同，遗传背景不同，ACS患者的治疗方案也存在差异。我们不能简单地参照国外学者的研究结果，应根据中国人群自身特点，进行自己的研究，拿出针对中国人群的研究结果。此项研究结果提示，中国人群的复合心血管事件风险明显低于西方患者，患者的临床结局与氯吡格雷代谢基因变异如CYP2C19*2没有直接关联，即中国人群在应用氯吡格雷时无需根据基因检测结果调整用药策略。此项研究结果对指导临床制定和调整抗血小板治疗方案具有重要的实践意义。
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