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Cell:中美科学家合作揭示细胞程序性坏死的分子基础

2018/4/24 作者:BioArt   来源: BioArt 我要评论3

2005年哈佛大学袁钧瑛课题组报道了一种能够特异性抑制TNF诱导细胞坏死的小分子物质necrostatin-1,2008年该课题组又鉴定出其作用底物RIP1(两篇论文都发表在Nature Chemical Biology杂志上,被引次数都超过1000次)。2009年3个独立的研究小组(韩家淮组、王晓东组以及Francis Ka-MingChan组)分别证明RIP3和RIP1相互作用所产生的复合体可介导不同类型的细胞程序性坏死,这个复合体也就是后来经常在文献中出现的坏死小体(necrosome)。RIPK1-RIPK3坏死小体引起细胞程序性坏死,在人类免疫反应、癌症和神经退行性疾病(如阿尔茨海默症和ALS)中起着重要作用。

2012年,当时还在康奈尔大学医学院吴皓课题组(后move到哈佛医学院)做博后的李继喜博士(现为复旦大学生命科学学院教授,青年千人)等在Cell发表论文发现哺乳动物TNF引起细胞程序性坏死过程中RIP1/RIP3复合物形成功能性淀粉样纤维,通过信号放大平台,引起细胞坏死。

此后,经过6年的不懈努力,李继喜课题组与美国哥伦比亚大学、哈佛大学医学院团队合作通过固体核磁共振技术(ssNMR)和X-光晶体衍射方法首次解析了RIPK1-RIPK3异源淀粉样信号复合物的高分辨率三维结构。相关合作研究论文以The Structure of the Necrosome RIPK1-RIPK3 Core, a Human Hetero-amyloid Signaling Complex为题发表在日前在线的Cell杂志上。

RIPK1与RIPK3通过RHIM结构域发生相互作用。研究发现RIPK1-RIPK3以1:1的堆积方式形成异源复合物,其中RIPK1上的Ser535和RIPK3上的Cys455形成特殊条带。与RIPK1、RIPK3本身形成的同源淀粉样纤维相比,在同一个β-片层中RIPK1-RIPK3具有更有效的嵌合堆积方式,更大的疏水区域以及最稳定的能值。这就从结构角度漂亮地阐释了RIPK1-RIPK3复合物激活细胞程序性坏死的分子基础。


RIPK1-RIPK3形成异源淀粉样信号复合物激活细胞程序性坏死

此外,课题组前期研究结果还表明,具有RHIM结构域的蛋白,如TLR信号通路中TRIF及胞质DNA感知蛋白DAI都能高聚成纤维,并可阻断RIPK3介导的细胞坏死。因此,异源淀粉样复合物可能在天然免疫应答中起着十分重要的功能作用,最终介导不同的细胞命运(细胞死亡、NF-kB转录激活)。

李继喜课题组主要从事病原体-宿主天然免疫应答相关蛋白质复合物的结构基础与分子机制研究;回国后已在PNAS和Immunity杂志上以通讯作者方式发表细菌感染引起炎性坏死和NF-kB信号转导的重要进展(Kuang et al 2017, PNAS; Kleino et al 2017, Immunity)。(李继喜组等在天然免疫NF-kB信号领域取得新进展)

原始出处:
Miguel Mompeán, Wenbo Li, Jixi Li,et al. The Structure of the Necrosome RIPK1-RIPK3 Core, a Human Hetero-Amyloid Signaling Complex.cell.DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.032



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kafei

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2018/4/25 7:50:39 回复

有备才能无患

2005年哈佛大学袁钧瑛课题组报道了一种能够特异性抑制TNF诱导细胞坏死的小分子物质necrostatin-1.2008年该课题组又鉴定出其作用底物RIP1(两篇论文都发表在NatureChemicalBiology杂志上.被引次数都超过1000次).

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2018/4/24 22:45:18 回复

清风拂面

谢谢分享学习

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2018/4/24 18:34:44 回复

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