Lancet Haematol：Iberdomide治疗重度预处理多发性骨髓瘤结果，未来新治疗基石？

多发性骨髓瘤的治疗近二十年有了显著改善，使总生存率达到了前所未有的水平，但仍有相当比例的患者会复发，从而需要新的治疗方法。此外，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 单抗治疗后疾病进展 (三类暴露，triple-class exposed)的患者仍然是一个挑战，这类患者的生存率极低，也缺乏可用的标准治疗。

近日的The Lancet Haematology报告了一项多中心、多队列、开放标签、1-2期研究结果，给予重度预处理（heavily pretreated）的RRMM患者口服iberdomide联合地塞米松治疗。该研究共入组197例患者入组并接受iberdomide联合地塞米松治疗（3+3设计的剂量递增队列90例，剂量扩展队列107例）。28天/周期，iberdomide在D1-21给药，地塞米松为40mg（>75岁患者为20mg）D1、8、15、22给药，iberdomide在I期按照0.3mg- 1.6mg的剂量递增，II期剂量iberdomide为1.6mg。

剂量递增队列中所有剂量的总缓解率为32%，且大多数患者亚组（包括性别、地区和年龄）总缓解率相似，但既往治疗≥3线且三类难治患者总缓解率降低（30%）；中位缓解持续时间为10.4个月。剂量扩展队列中推荐的 II 期剂量下总缓解率为26%（其中1% sCR，8% VGPR， 18% PR），包括既往≥3线治疗和三类难治患者。剂量扩展队列的中位PFS为3.0个月，中位缓解持续时间为7.0个月，预估中位OS为10.7个月。

剂量扩展队列的中位治疗持续时间为16周，安全性方面整体可控，≥3级非血液学不良事件的发生率较低，也很少有治疗中止。具体而言，60例 (56%) 患者需要一次或多次中断给药，20例 (19%) 患者需要一次或多次降低剂量。所有患者均发生至少1次治疗期间出现的不良事件，88例 (82%) 发生至少1次≥3级治疗期间出现的不良事件。最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件包括中性粒细胞减少（48例 [45%] 患者）、感染（29例 [27%]，包括 COVID-19[7 例 (7%)] 和感染性肺炎 [9例 (8%)]）、贫血（30例 [28%]）、白细胞减少（22例 [21%]）和血小板减少（23例 [22%]）。≥3级治疗期间出现的非血液学不良事件较少，包括胃肠系统疾病（6例 [6%]）、疲乏（3例 [3%]）和皮疹（3例 [3%]）。无静脉血栓栓塞报告。107例患者中的57例 (53%) 报告了治疗期间出现的严重不良事件；5例 (5%) 因不良事件停用iberdomide。

Iberdomide良好的安全性可能与新型新一代cereblon（CRBN）E3连接酶调节剂的独特化学结构有关，与来那度胺和泊马度胺不同，iberdomide作为单一对映体（S-异构体）给药，对外消旋化相对耐受，因此保持 S-异构体结构，避免了与经典免疫调节剂相关的一些非血液学不良事件，使该药物成为联合治疗的一种有吸引力的辅助治疗。

但也需要考虑到，BCMA 靶向治疗（包括CAR T和双特异性抗体）在三类暴露的RRMM患者中也如火如荼，那么问题是iberdomide联合地塞米松是否会在多发性骨髓瘤拥挤的赛道中占有一席之地？此外，尽管缺乏头对头随机比较，但 BCMA 靶向药物在总缓解率、缓解深度和缓解持续时间方面的活性似乎优于iberdomide联合地塞米松。例如 Majestec-1 研究中，teclistamab（双特异性抗体）的总缓解率为63%，中位PFS为11.3个月，中位缓解持续时间为18.4个月。CAR T细胞的缓解率更高，尤其是cilta-cel在CARTITUDE-1研究中的总缓解率为97.9%，其中82.5%的患者达到sCR，27个月PFS率为54.9%。

然而BCMA靶向治疗的缺点在于价格昂贵、生产缓慢、需要住院以及重要的非血液学毒性，可能限制其使用。因此对于晚期MM的治疗仍需要具有可预测安全性特征的经典药物，如iberdomide。并且BCMA靶向药物治疗后复发的患者仍有未满足的医疗需求，则对于他们更是如此，而iberdomide联合地塞米松在BCMA靶向药物治疗后复发的患者也显示了初步的临床活性，总缓解率为25%。

此外与来那度胺或泊马度胺相比，iberdomide在结合cereblon中显示出更高的亲和力，可导致靶蛋白（包括转录因子 Ikaros 和Aiolos）强效降解，从而转化为更强效的抗骨髓瘤和免疫调节作用。已证明iberdomide可诱导 B 细胞耗竭、共刺激T细胞活性、增加白细胞介素-2和干扰素-γ生成，并增加自然杀伤细胞增殖。总之，免疫调节特性使 iberdomide 成为一种极具吸引力的药物，可与新型免疫治疗策略和多发性骨髓瘤治疗的其他基石（如抗 CD38 单抗）联合进行试验。

总之，iberdomide联合地塞米松在三类难治性复RRMM的治疗中显示出活性，且安全性可控，支持其进一步开发研究。尽管该联合方案不太可能获批用于该适应症，但与既往免疫调节药物相比，其优越的安全性和疗效仍可能使iberdomide成为骨髓瘤治疗的潜在基石。

参考文献

1.Lonial S,Popat R,Hulin C,et al.Iberdomide plus dexamethasone in heavily pretreated lateline relapsed or refractory multiple myeloma (CC-220-MM-001): a multicentre, multicohort, open-label, phase 1/2 trial.Lancet Haematol . 2022 Oct 6;S2352-3026(22)00290-3. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00290-3.

2. Rodriguez-Otero P, San-Miguel JF.Iberdomide with dexamethasone: a new backbone for myeloma treatment?Lancet Haematol . 2022 Oct 6;S2352-3026(22)00322-2. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00322-2.