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MSI/MMR检测在胃肠肿瘤中的临床意义及价值

2019-6-26 作者:彭智 王正航   来源:北京大学肿瘤医院消化内科 我要评论0

微卫星不稳定
(microsatellite instability,MSI)

简介

微卫星是一段DNA序列,指分布在人类基因组中的简单重复序列,一般由1-6个核苷酸(称“重复单位”)组成,其长度由重复单位的数目决定,是一类呈高度多态性的遗传标记,可用于遗传性疾病的连锁分析和基因诊断

微卫星不稳定性(MSI)是指微卫星在DNA复制时发生错误,出现插入或缺失突变引起的微卫星重复单位的数目改变。最早发现于直肠癌,也可发生于癌、子宫内膜癌等。



为什么会产生微卫星
不稳定性(MSI)呢?

先了解一个概念:错配修复(Mismatch repair,MMR)基因,其具有修复DNA碱基错配的功能,可维持基因组的稳定性和降低自发性突变的概率,是生物进化的保卫者。

当机体出现微卫星不稳定性(MSI)时,错配修复蛋白(Mismatch repair,MMR)可修复上述错误,在错配修复蛋白功能正常(proficiency of MMR,pMMR)的情况下,发生不稳定的微卫星会被修复,保持微卫星稳定(microsatellite stability,MSS)的状态;但是,当错配修复蛋白缺失(deficiency of MMR,dMMR)时,微卫星不稳定的现象得不到修复,逐步积累到一定程度,则形成了高度微卫星不稳定(MSI-high,MSI-H)。

所以说,可以粗略地认为,pMMR≈MSS,dMMR≈MSI-H。但由于检测手段以及其他因素,导致二者并不完全等同。

大量研究表明, MSI或者MMR对于肿瘤的诊断、预后判断以及治疗选择具有非常重要的临床意义。

1. 遗传筛查

林奇综合征,即就是遗传性非息肉性结肠癌(HNPCC),是一种家族性的常染色体显性遗传病,超过90%的HNPCC是由微卫星不稳定引起的,而且大多数HNPCC患者还会发生其他相关的肿瘤,比如卵巢癌、子宫内膜癌等,而且发病年龄都比较早,具有家族聚集性,死亡率也比较高。

美国国家综合癌症网络(NCCN)推荐对所有具有直肠癌病史的患者进行MSI检测、筛查林奇综合征。

2. 围手术期治疗决策:

相关研究表明,在结直肠癌中,dMMR/MSI-H结肠癌与pMMR/非MSI-H型结肠癌相比具有独特的临床病理学和分子生物学特征,临床进展缓慢,淋巴结转移和远处转移较少,预后相对较好,成为临床评估疾病预后的一个主要指标。

同时,研究也证实,MSI-H 的 II 期结直肠癌患者对单药氟脲嘧啶类药物不敏感,因而对于II期患者的辅助治疗不推荐氟尿嘧啶单药(可考虑氟尿嘧啶联合奥沙利铂或观察)。




癌中,存在相似的数据。CLASSIC研究的后续分析显示MSI-H组的5年DFS明显高于MSS患者,且MSI-H患者无法从辅助治疗中获益。而MAGIC研究的分析显示,MSI-H或dMMR患者的OS在接受围手术期治疗后可能更差。




(幻灯来源:北京大学肿瘤医院,消化肿瘤内科)

3. 免疫治疗指导:
预测PD-1/PD-L1抗体治疗敏感性

对于MSI-H/dMMR 患者肿瘤突变多,具有广泛的免疫原性,因而对于 PD-1/PD-L1 抑制剂反应良好。

2015年发表在新英格兰杂志上的一篇文献也报道了与MSI/dMMR相关的一项Ⅱ期临床试验研究结果,研究结果提示:dMMR的结直肠癌患者相比pMMR患者从pembrolizumab治疗中获益更显著。



2017年5月23日,FDA批准默沙东的Pembrolizumub (KEYTRUDA,“K药”)用于治疗MSI-H/dMMR亚型的无法手术或者转移的实体瘤患者。“MSI-H/dMMR”是FDA批准的第一个针对泛癌种筛选免疫治疗获益人群的Biomarker。

同年,2017年8月1日,FDA加速批准 OPDIVO  (Nivolumab)用于治疗12岁及以上,经氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的dMMR或MSI-H转移性结直肠癌患者。

所以,MSI-H同时是诊断、预后、预测的Biomarker,尤其预测ICB疗效显著增加MSI-H/dMMR在胃肠道肿瘤的临床价值。

在临床检测中,
MSI/MMR的检测方法有哪些?

目前临床上主要采用两种方法检测 MSI/MMR:(1)免疫组织化学法 (immunohistochemistry, IHC) 检测 MMR 异常蛋白,主要是检测 4 个已知 MMR 蛋白(MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2);(2)聚合酶链式反应 (polymerase chain reaction, PCR) 检测 MSI,通常对 BAT25,BAT26,D2S123, D5S346 和 D17S250 等位点进行检测。

由于检测准确度(标准流程、结果判读等)、肿瘤异质性(同一病灶内部、不同病灶之间)等问题,MSI-PCR和MMR-IHC的一致性约在90%以上。但是,对于经IHC方法检测出的dMMR患者,真正为MSI-H的比例较低,如我国南京鼓楼医院的数据为43%。此外,由于组织标本可及性问题,部分患者无法完成MMR/MSI的检测。



而随着技术的发展,高通量测序(NGS)可以更快速准确地检测整个基因组的 MSI,可以同时进行肿瘤相关基因测序,包括MMR基因,实现“one for all”的检测,也可以实现组织和血液的检测。并且FDA批准了两款基于NGS方法的多基因检测试剂盒MSKCC-IMPACT?与Foundation One?检测组织的MSI状态,可以看出基于NGS的方法学检测MSI是未来的方向和趋势。

对于晚期患者组织标本获取困难,基于NGS的液体活检检测MSI可以成为有价值的补充手段。

表1  MSI、MMR不同检测方法的优劣势比较




结语

MSI/MMR检测在临床上具有重要意义,不仅可以对患者进行遗传筛查、预后评估分析,而且可以指导患者化疗药物、免疫检查点抑制剂获益人群的筛选等。因此,MSI/MMR状态将会是胃肠道肿瘤患者个体化治疗的一个关键指标。



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