Hepatology：鞘氨醇激酶1通过促进CCR2的表达来促进肝纤维化
2018-09-27 MedSci MedSci原创
在肝纤维化中，在激活KCs和HSCs中，SphK1具有独特的作用。从机制上说，在KCs中，SphK1减少 CCL2的分泌；在HSCs，SphK1通过下调 miR-19b-3p的表达，促进CCR2的表达。
研究背景：在肝纤维化过程中，激活的肝星状细胞（HSC）和库否细胞（KCs），在肝纤维化过程中，发挥重要的作用。本研究探究了肝纤维化的分子机制，分析了鞘氨醇激酶-1(SphK-1)在肝纤维化过程中发挥的作用。
研究结果：相比正常的人类肝组织，肝纤维化的肝组织中，SphK1的表达和活性显著增加。SphK1与HSC/KC激活标志物—肌间线蛋白、a-平滑肌蛋白(alpha-SMA)以及F4/80共同在肝纤维化肝组织中表达。在CCl4或胆管结扎（BDL）诱导的小鼠肝纤维化模型中，SphK1（SphK1（-/-）缺乏导致肝损伤显著改善，包括转氨酶活性、组织学、胶原沉积、a-平滑肌蛋白和炎症等。采用SphK1抑制剂-5C，显著地阻止了肝损伤和肝纤维化程度。在细胞水平，抑制SphK1显著地阻止了HSCs和KCs的迁移和激活。此外，敲除KCs中的SphK1基因，CCL2分泌减少；敲除HSCs中的SphK1基因，CCR2表达减少（CCR2 为CCL2受体）。相比野生型小鼠，在SphK1(-/-) 小鼠， CCL2 表达减少；然而，SphK1(-/-) 小鼠中microRNA-19b-3p表达增多。进一步，在HSCs中，microRNA-19b-3p下调了CCR2的表达。利用骨髓移植（BMT）的动物实验结果，进一步确认了SphK1在肝纤维化方面的功能效应。
研究结论：在肝纤维化中，在激活KCs和HSCs中，SphK1具有独特的作用。从机制上说，在KCs中，SphK1减少 CCL2的分泌；在HSCs，SphK1通过下调 miR-19b-3p的表达，促进CCR2的表达。
原始出处
Lan T， Li C， Yang G， et al. Sphingosine kinase 1 promotes liver fibrosis by preventing miR-19b-3p-mediated inhibition of CCR2. Hepatology， 2018， 68(3)， 1070-1086.
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