JAMA Neurology：基于生物标志物预测阿尔茨海默病的Tau-PET蛋白成像的临床研究

2022-08-31 Brainnews创作团队 brainnew神内神外

研究者认为血浆p-tau217和tau PET结合是预测临床前和AD的前驱阶段的最佳选择，并可以减少以tau PET为主要结果之一的临床试验的样本量。

团队介绍：

通讯作者Oskar Hansson 教授目前在瑞典隆德大学医院法医生物学系工作，同时也是美国梅奥诊所客座教授，其研究团队重点关注阿尔茨海默病和帕金森病的早期阶段，专注于开发用于早期诊断的优化诊断算法。Oskar Hansson 教授在2018年提出基于Tau PET 成像可以高精度地区分阿尔茨海默病与其他神经退行性疾病，并在2021年区分了阿尔茨海默病的不同亚型，此外还开发并验证了基于血液的早期检测阿尔茨海默病的生物标志物。

摘自Knut and Alice Wallenberg Foundation官网

重要知识点

Tau：是一种微管相关蛋白，在中枢神经系统的神经元非常丰富而少见于其它细胞，在中枢神经系统的星形胶质细胞和少突胶质细胞中表达量也很低。tau蛋白出现缺陷并不再正常稳定微管时，可导致神经系统病变，如阿尔茨海默病。

AD：阿尔茨海默病

Aβ：β-淀粉样蛋白

A/T/NBiomarkers：β-淀粉样蛋白沉积/病理性 tau蛋白/神经变性相关的生物标志物

CU：认知障碍
EBM：基于事件的建模

MCI：轻度认知障碍

PET：正电子发射断层成像

SUVR：标准化摄取值比率

背景

关于阿尔茨海默病（AD）不同临床阶段的脑内纵向tau蛋白聚集是目前领域内的研究热点，本研究回答了哪些生物标志物能最好地预测阿尔茨海默病不同临床阶段的纵向tau积聚。在AD中观察到了纵向[18F]RO948 tau正电子发射断层成像（PET）连续性阶段性的规律，并确定哪些生物标志物组合与纵向tau PET有最优的相关性。这项纵向队列研究在2017年9月至2020年11月期间连续招募了瑞典BioFINDER-2（发现队列）和BioFINDER-1（验证队列）研究中的β-淀粉样蛋白（Aβ）阴性的认知障碍（CU）个体、Aβ阳性的CU个体、Aβ阳性的轻度认知障碍（MCI）个体和AD痴呆个体。研究者使用结合聚类和基于事件的建模（EBM）的数据驱动方法获得基线 tau PET 标准化摄取值比率 (SUVR) 和跨感兴趣区域的 tau PET的 SUVR 的年度百分比变化。并使用回归模型分析了多种生物标志物和纵向tau PET之间的关联性，并确定如何可以最好地预测纵向tau PET，然后进行功效分析，确定其作为富集策略并影响模拟临床试验的样本量。

结果

（一）参与者特征与Tau PET的变化

参与者的特征总结如表1所示。五个基于事件建模（EBM）的集群（五个阶段）如图1A所示。在Aβ阳性的CU患者中，[18F]RO948 SUVR在一年内最大的增长出现在第一阶段（内嗅皮层、海马和杏仁核）；在Aβ阳性的MCI患者中，最大的变化出现在第二阶段（颞叶皮层区域），而在AD痴呆患者中，最大的变化出现在第四阶段（某些额叶区域）（图1B）。在Aβ阴性的CU和MCI中，使用第一阶段的变化不大。

图1 基于EBM划分的Tau PET阶段

表1. 包括A/T/N生物标志物和纵向Tau PET的参与者特征

（二）使用个体预测因子对Tau PET的变化进行建模

研究者分析了个别生物标志物与[18F]RO948 tau PET SUVR的年度变化相关性（表2）。在Aβ阳性的CU个体中，血浆p-tau217、tau PET（第一阶段的基线SUVR）和Aβ PET与第一阶段的[18F]RO948 SUVR年度变化显著相关。在Aβ阳性的MCI患者中，血浆p-tau217和tau PET（第二阶段的基线SUVR）与第二阶段的[18F]RO948 SUVR的年度变化显著相关。

图2. 以Tau PET为终点的理论临床试验中血浆生物标志物的功效富集分析

表2. 有Aβ病理证据的CU个体和MCI个体的个体变量与纵向Tau PET之间的关系

（三）理论性临床试验的功效分析

研究者分析了哪些生物标志物组合与[18F]RO948 SUVR的年度增长关系最密切，并得出结论：在Aβ阳性的CU个体和Aβ阳性的MCI个体，结合血浆p-tau217和基线tau PET的模型被证明是最好的（表3）。使用该模型在临床试验的人群中富集后，可以使Aβ阳性CU个体的样本量减少43%，Aβ阳性MCI个体的样本量减少68%（图2）。最后，研究者在一个由85名研究参与者的独立验证队列中验证了模型，再次论证了在发现队列中的研究结果是可推广的。

表3. 使用纵向 Tau PET 作为结果的变量模型选择方法总结

综上，研究者认为血浆p-tau217和tau PET结合是预测临床前和AD的前驱阶段的最佳选择，并可以减少以tau PET为主要结果之一的临床试验的样本量。血浆p-tau217对AD的临床前阶段最为重要，而tau PET对AD的前驱阶段更为重要。

参考文献

Leuzy A, Smith R, Cullen NC, et al. Biomarker-Based Prediction of Longitudinal Tau Positron Emission Tomography in Alzheimer Disease. JAMA Neurol. Published online December 20, 2021. doi:10.1001/jamaneurol.2021.4654

编译作者: 高toutou (Brainnews创作团队)

校审: 胖兔子可可 (Brainnews编辑部)

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